Hamowanie BRAF/MEK w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku mnogim (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent dostarczył podpisany formularz świadomej zgody na badanie przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem i jest w stanie spełnić wymagania protokołu

2. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim, nawracającym lub opornym na leczenie po niepowodzeniu dwóch lub więcej linii leczenia systemowego. Wszyscy pacjenci musieli otrzymać co najmniej jeden lek immunomodulujący (IMiD) i inhibitor proteasomu.

   Szpiczak mnogi wymagający leczenia systemowego musi być potwierdzony w historii choroby pacjentów według kryteriów ustalonych przez International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group zaktualizowała kryteria rozpoznania szpiczaka mnogiego. Lancet 2014; 15: 538-548)

3. Pisemne potwierdzenie mutacji BRAFV600E lub BRAFV600K w większości komórek szpiczaka, określone przez dodatnie barwienie IHC ze swoistymi przeciwciałami mutacji ≥ 50% w odpowiedniej biopsji, potwierdzone przez sekwencjonowanie DNA odpowiedniego kodonu
4. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako: Mierzalny poziom paraproteiny szpiczaka w surowicy (≥ 0,5 g/dl) lub moczu (≥ 0,2 g/24 godziny) lub FLC zajętego łańcucha lekkiego > 100 mg/l i nieprawidłowy współczynnik FLC
5. Wiek ≥18 lat
6. Stan sprawności wg WHO 0-3 (klasa WHO 3 jest dozwolona tylko wtedy, gdy jest spowodowana przez MM, a nie przez choroby współistniejące) (patrz Załącznik 3)
7. Ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin od włączenia (kobiety w wieku rozrodczym): Dla wszystkich mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym: pacjenci muszą wyrazić chęć i zdolność do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas całej terapii (patrz również kryteria wykluczenia).
8. Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas badania
9. Prawidłowa czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% stwierdzona na podstawie badania echokardiograficznego, odstęp QTc ≤ 450 ms
10. Zdolność podmiotu do przyjmowania leków doustnych
11. Zdolność badanego do zrozumienia charakteru i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent po wcześniejszym leczeniu inhibitorami MEK i/lub RAF
2. Układowa amyloidoza AL (z wyjątkiem pacjentów z amyloidozą AL skóry lub szpiku kostnego)
3. Pacjenci z meningeozą lub uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego spowodowanymi szpiczakiem mnogim. Jednak pacjenci leczeni radioterapią stereotaktyczną lub operacją kwalifikują się, jeśli pacjent pozostaje bez cech progresji choroby OUN ≥ 4 tygodnie.
4. Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
5. Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
6. Białaczka plazmatyczna, która wymaga obecności 20% komórek plazmatycznych w leukocytach krwi obwodowej i co najmniej 2/nl.
7. Pacjent był poddawany radioterapii (w tym radioizotopom terapeutycznym) ≤ 21 dni, jeśli nie ograniczał się do pojedynczej zmiany osteolitycznej lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
8. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych operacji. Dozwolona jest kifoplastyka jako profilaktyka zdarzeń związanych z układem kostnym.
9. Pacjent stosuje jednocześnie inne zatwierdzone leki przeciwnowotworowe lub jakiekolwiek badane leki w ciągu ostatnich 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Uwaga: pacjenci mogli otrzymać skumulowaną dawkę do 160 mg deksametazonu lub równoważną dawkę jako terapię ratunkową w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.

10. Upośledzona czynność układu krążenia lub istotna klinicznie choroba układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych: Objawowa przewlekła niewydolność serca, historia lub aktualne dowody klinicznie istotnej arytmii serca i/lub nieprawidłowości przewodzenia <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego;

    1. LVEF < 50% w badaniu ECHO lub niekontrolowane nadciśnienie pomimo leczenia (patrz wytyczne WHO ISH)
    2. Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia, niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, ostre zespoły wieńcowe w wywiadzie (w tym zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    3. QTcF > 450 ms
    4. pacjentów z ostrą rozlaną naciekową chorobą płuc i osierdzia
11. Znaczące zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 2 mg/dl lub AspAT i/lub AlAT ≥ 2,5-krotność normy), o ile nie są związane ze szpiczakiem
12. Aktywne zapalenie wątroby typu B i/lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
13. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego LGX818/MEK162 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
14. zespół Gilberta
15. Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
16. Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Uwaga: podczas leczenia MEK162 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
17. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV
18. Pacjenci z aktywnymi, niekontrolowanymi infekcjami (pacjenci, u których leczenie przeciwdrobnoustrojowe zakończyło się sukcesem, mogą zostać włączeni według uznania badacza).
19. Na początku badanego leczenia pacjent jest przewlekle leczony steroidami ogólnoustrojowymi lub innym środkiem immunosupresyjnym. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe) oraz stosowanie ogólnoustrojowych steroidów w dawce odpowiadającej 10 mg prednizonu na dobę.
20. Pacjent spożywał sewilskie pomarańcze, grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pomelo i egzotyczne owoce cytrusowe (oraz ich soki) w ciągu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolony jest zwykły sok pomarańczowy.

21. Drugi nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (przed włączeniem do badania wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany)
    2. Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy,
    3. Rak gruczołu krokowego niewymagający leczenia ogólnoustrojowego lub będący w trakcie leczenia antyhormonalnego i poziom PSA poniżej górnej granicy normy.
    4. Rak przewodowy piersi in situ z pełną resekcją chirurgiczną (tj. z ujemnymi marginesami),
    5. guz lity leczony leczony i bez objawów nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania
    6. Podobny stan z przewidywanym > 95% 5-letnim przeżyciem wolnym od choroby

22. Pacjenci z dowolnymi z poniższych wartości laboratoryjnych podczas badania przesiewowego/poziomu wyjściowego.

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1000/mm3 [1,0 x 109/l] bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni
    2. płytki krwi ≤ 50000/mm3 [50 x 109/l] ; pacjenci z liczbą płytek krwi 75 000-50 000/ mm3 kwalifikują się, jeśli trombocytopenia jest potwierdzona jako związana z naciekiem szpiczaka kostnego i pt. jest w stanie otrzymać koncentraty trombocytów
    3. Hemoglobina < 8,0 g/ dl (o ile nie potwierdzono związku z naciekiem szpiczaka szpikowego i pt. możliwość otrzymania transfuzji krwi)
    4. kreatynina w surowicy >2 x GGN lub obliczony lub bezpośrednio zmierzony CrCl ≤ 45 ml/min; pacjenci z klirensem kreatyniny pomiędzy 30-45 ml/min mogą być włączeni do badania za zgodą badacza koordynującego.
23. Klinicznie istotna niedokrwistość autoimmunohemolityczna z dodatnim odczynem Coombsa lub małopłytkowość immunologiczna

24. Pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, JEŚLI nie stosuje metody podwójnej bariery antykoncepcji podczas całego badania.

    1. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na hormonalne środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za wskazane ani skuteczne.
    2. Do odpowiednich mechanicznych metod antykoncepcji należą: diafragma, prezerwatywa (przez partnera), wkładka wewnątrzmaciczna (miedziana), gąbka lub środek plemnikobójczy.
    3. W trakcie badania i przez 12 tygodni po odstawieniu badanego leku należy stosować skuteczną antykoncepcję.
    4. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml lub co najmniej 6 tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez). W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę

25. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że zgodzą się na użycie prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku. Praktykę tę należy kontynuować przez kolejne 12 tygodni po zakończeniu leczenia. Nie powinni także spłodzić dziecka w okresie studiów lub 12 tygodni po studiach.

    Prezerwatywa jest również wymagana przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny;

26. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
27. Pacjenci przyjmujący leki nie stosowane miejscowo, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże kwalifikują się pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zmienili lek na inny co najmniej trzy dni przed rejestracją.
28. Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem, z wyjątkiem pacjentów objętych badaniami nad leczeniem podtrzymującym i badaniami dotyczącymi szczepień. Nie obejmuje to długoterminowych okresów obserwacji bez aktywnego leczenia farmakologicznego z poprzednich badań w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
29. Pacjent cierpi na inne ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do udziału w badaniu klinicznym (np. niewyrównana cukrzyca, przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby).

Żaden podmiot nie będzie mógł zostać zarejestrowany w tej próbie więcej niż raz.

-