Inhibición de BRAF/MEK en mieloma múltiple en recaída/refractario (BIRMA) (GMMG-BIRMA)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha proporcionado un formulario de consentimiento informado del estudio firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio y puede cumplir con los requisitos del protocolo.

2. Pacientes con mieloma múltiple, recidivante o refractario tras el fracaso de dos o más líneas de tratamientos sistémicos. Todos los pacientes deben haber recibido al menos un fármaco inmunomodulador (IMiD) y un inhibidor del proteasoma.

   El mieloma múltiple que requiere tratamiento sistémico debe haber sido confirmado en la historia clínica de los pacientes con los criterios establecidos por el International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar V et al. Lancet International Myeloma Working Group actualizó los criterios para el diagnóstico de mieloma múltiple. Lanceta 2014; 15: 538-548)

3. Confirmación escrita de mutación BRAFV600E o mutación BRAFV600K en la mayoría de las células de mieloma, definida por tinción IHC positiva con anticuerpos específicos de mutaciones de ≥ 50 % en la biopsia respectiva, confirmada por secuenciación de ADN del codón correspondiente
4. Enfermedad medible, definida como: Niveles medibles de paraproteína de mieloma en suero (≥ 0,5 g/dl) u orina (≥ 0,2 g/24 horas) o FLC de cadena ligera involucrada > 100 mg/l y relación de FLC anormal
5. Edad ≥18
6. Estado funcional de la OMS 0-3 (WHO 3 solo se permite cuando es causado por MM y no por condiciones comórbidas) (ver Apéndice 3)
7. Prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas posteriores a la inclusión (mujeres en edad fértil): Para todos los hombres y mujeres en edad fértil: los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de usar métodos anticonceptivos adecuados durante la terapia completa (ver también los criterios de exclusión).
8. Todos los pacientes deben aceptar abstenerse de donar sangre durante el estudio.
9. Función cardíaca adecuada: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % determinada por ecocardiograma, intervalo QTc ≤ 450 ms
10. Capacidad del sujeto para tomar medicamentos orales.
11. Capacidad del sujeto para comprender el carácter y las consecuencias individuales del ensayo clínico.

Criterio de exclusión:

1. Paciente con tratamiento previo con inhibidores de MEK y/o RAF
2. Amiloidosis AL sistémica (excepto para pacientes con amiloidosis AL de la piel o la médula ósea)
3. Pacientes con meningeosis o lesiones del sistema nervioso central causadas por mieloma múltiple. Sin embargo, los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica o cirugía son elegibles si el paciente permaneció sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ≥ 4 semanas.
4. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores predisponentes a la OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
5. Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
6. Leucemia de células plasmáticas que requiere la presencia de 20% de células plasmáticas en leucocitos de sangre periférica y al menos 2/nl.
7. El paciente ha recibido radioterapia (incluidos los radioisótopos terapéuticos) ≤ 21 días, si no se limita a una sola lesión osteolítica, o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
8. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes de la cirugía. Se permite la cifoplastia como prevención de eventos relacionados con el esqueleto.
9. El paciente está usando simultáneamente otro antineoplásico aprobado o cualquier agente en investigación en los últimos 14 días antes del inicio del tratamiento. Nota: los pacientes pueden haber recibido una dosis acumulada de hasta 160 mg de dexametasona o equivalente como terapia de emergencia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.

10. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca crónica sintomática, antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística;

    1. FEVI < 50% según lo determinado por ECHO, o hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico (consulte las pautas de la ISH de la OMS)
    2. Bradicardia en reposo clínicamente significativa, angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio, antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección
    3. QTcF > 450 ms
    4. pacientes con enfermedad pulmonar y pericárdica infiltrativa difusa aguda
11. Disfunción hepática significativa (bilirrubina sérica ≥ 2 mg/dl o ASAT y/o ALAT ≥ 2,5 veces el nivel normal), a menos que esté relacionado con mieloma
12. Hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
13. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LGX818/MEK162 oral (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
14. síndrome de gilbert
15. Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
16. Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Durante el tratamiento con MEK162 se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden resultar en aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
17. Pacientes que se sabe que son seropositivos
18. Pacientes con infecciones activas no controladas (los pacientes tratados con éxito con terapia antimicrobiana pueden inscribirse a discreción del investigador).
19. El paciente está recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor al inicio del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares) y el uso de esteroides sistémicos hasta un equivalente de prednisona de 10 mg diarios.
20. El paciente ha consumido naranjas de Sevilla, pomelos, híbridos de pomelo, pomelos y cítricos exóticos (así como sus jugos) durante los últimos 7 días previos al inicio del tratamiento. Se permite el jugo de naranja regular.

21. Segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto:

    1. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado,
    3. Cáncer de próstata que no requiere tratamiento sistémico o bajo tratamiento antihormonal y nivel de PSA por debajo del nivel superior del rango normal.
    4. Carcinoma ductal de mama in situ con resección quirúrgica completa (es decir, márgenes negativos),
    5. tumor sólido tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio
    6. Condición similar con una expectativa de > 95 % de supervivencia libre de enfermedad a 5 años

22. Pacientes con cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección/línea de base.

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1000/mm3 [1,0 x 109/l] sin apoyo de factor de crecimiento en los últimos 7 días
    2. Plaquetas ≤ 50000/mm3 [50 x 109/L] ; los pacientes con plaquetas 75000-50000/ mm3 son elegibles si se confirma que la trombocitopenia está relacionada con la infiltración de la médula ósea del mieloma y el pt. es capaz de recibir concentrados de trombocitos
    3. Hemoglobina < 8,0 g/dl (a menos que se confirme una relación con la infiltración de la médula ósea del mieloma y el pt. capaz de recibir transfusiones de sangre)
    4. Creatinina sérica >2 x ULN o CrCl calculado o medido directamente ≤ 45 ml/min; los pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 45 ml/min pueden inscribirse con la aprobación del investigador coordinador.
23. Anemia hemolítica autoinmune clínicamente significativa con prueba de Coombs positiva o trombocitopenia inmune

24. La paciente es una mujer en edad fértil, A MENOS QUE esté usando un método de doble barrera para el control de la natalidad durante todo el ensayo.

    1. Los anticonceptivos hormonales pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran ni indicados ni efectivos.
    2. Los métodos anticonceptivos de barrera adecuados incluyen: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino (cobre), esponja o espermicida.
    3. Se debe mantener un método anticonceptivo fiable durante todo el estudio y durante 12 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.
    4. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH. > 40 mUI/mL o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

25. Hombres sexualmente activos a menos que acepten usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman la droga. Esta práctica debe continuarse durante otras 12 semanas después de suspender el tratamiento. Tampoco deben engendrar un hijo durante el período de estudio o las 12 semanas posteriores al estudio.

    Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal;

26. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
27. Pacientes que toman medicamentos no tópicos conocidos por ser un fuerte inhibidor de CYP3A4. Sin embargo, los pacientes que interrumpen su tratamiento o cambian a otro medicamento al menos tres días antes del registro son elegibles.
28. Participación en otros ensayos clínicos dentro de 1 mes antes de la inscripción, excepto pacientes para estudios de atención de apoyo y estudios de vacunación. Esto no incluye los períodos de seguimiento a largo plazo sin tratamiento farmacológico activo de estudios previos durante los últimos 6 meses.
29. La paciente tiene otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría su participación en el estudio clínico (p. diabetes no controlada, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa).

No se permitirá que ningún sujeto se inscriba en este ensayo más de una vez.

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