Fáze I/II studie prevence GVHD kombinující pakritinib s imunosupresí na bázi sirolimu
Účelem této studie je prozkoumat nový přístup k prevenci závažného problému po transplantaci zvaného reakce štěpu vs. hostitel (zkráceně GVHD).
Toto je jednoramenná, fáze I/II, studie pakritinibu se sirolimem a takrolimem (PAC/SIR/TAC) pro prevenci akutní GVHD po odpovídající související a nepříbuzné alogenní transplantaci krvetvorných buněk (alloHCT).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
GVHD je častým problémem, který se objevuje po transplantaci navzdory použití standardních imunosupresivních léků (tyto se nazývají sirolimus a takrolimus). GVHD může mít za následek kožní vyrážku, nevolnost, zvracení, průjem a poškození jater. Těžká GVHD může být život ohrožující.
V této studii výzkumníci přidají ke kombinaci sirolimu a takrolimu lék zvaný pacritinib, aby zjistili, zda tento přístup může účinněji zabránit GVHD. Pacritinib je lék používaný k léčbě onemocnění kostní dřeně zvané myelofibróza Pacritinib vypíná spínač v buňkách nazývaný Janus kináza 2 (JAK2). Pacritinib je výzkumný lék používaný v několika klinických studiích a není schválen FDA. JAK2 je důležitý regulátor zánětu. Předpokládá se, že tento zánět přispívá k GVHD. Pakritinib je schopen tento zánět vypnout inhibicí JAK2. Výzkum ukázal, že blokování JAK2 zabraňuje GVHD u myší a také snižuje těžkou GVHD u pacientů po transplantaci. Lékaři z Moffitt zjistili, že zánět způsobený JAK2 je důležitou příčinou GVHD a je přítomen dlouho předtím, než se u pacientů rozvinou příznaky GVHD. Tato studie bude zkoumat, jak dobře pacritinib potlačuje zánět během transplantace a zda zabraňuje GVHD, když je přidán k našim standardním lékům.
Pacritinib začne v den transplantace účastníka (den 0) a bude pokračovat do 70 dnů po transplantaci.
Sirolimus bude podáván den před transplantací a bude pokračovat denně po dobu nejméně jednoho roku.
Takrolimus bude zahájen 3 dny před transplantací a bude podáván po dobu nejméně 50 dnů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Spojené státy, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
- University of Minnesota
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Musí mít k dispozici 8/8 HLA-A, -B, -C a -DRB1 odpovídající příbuzný nebo nepříbuzný dárcovský alogenní štěp hematopoetických kmenových buněk periferní krve.
- Podepsaný informovaný souhlas.
- Akutní myeloidní leukémie, myelodysplazie, akutní lymfoblastická leukémie, chronická myeloidní leukémie, chronická lymfocytární leukémie, myeloproliferativní novotvary, Hodgkinův lymfom nebo non-Hodgkinův lymfom vyžadující odpovídající alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Akutní leukémie (AML nebo ALL) musí být v kompletní remisi definované jako: < 5 % blastů v kostní dřeni bez morfologického průkazu leukémie, žádné periferní blasty, dřeň > 20 % buněčných a periferní absolutní počet neutrofilů > 1000/ul (výtěžnost krevních destiček je není požadováno). Myelodysplazie (MDS) a chronická myeloidní leukémie (CML): Musí mít <5 % blastů v kostní dřeni. Myeloproliferativní novotvary (MPN): Musí mít <5 % periferních/dřeňových blastů. Poznámka: Předchozí použití inhibitoru JAK2 je povoleno až 4 týdny před dnem 0 alloHCT. Hodgkinův a non-Hodgkinský lymfom: Musí mít chemosenzitivní onemocnění.
- Přiměřená funkce životně důležitých orgánů.
- Stav výkonnosti: Skóre stavu výkonnosti podle Karnofsky ≥ 80 %.
Způsobilost dárce:
- Mezi způsobilé dárce budou patřit zdraví sourozenci, příbuzní nebo nepříbuzní dárci, kteří se shodují s pacientem v HLA-A, B, C a DRB1 typizací s vysokým rozlišením, jak je definováno sítí Collaborative Trials Network.
Kritéria vyloučení:
- Aktivní infekce nekontrolovaná vhodnou antimikrobiální terapií.
- Anamnéza HIV, hepatitidy B nebo aktivní hepatitidy C.
- Antithymocytární globulin, alemtuzumab, bortezomib nebo potransplantační cyklofosfamid jako součást profylaxe GVHD.
- Sororovy faktory komorbidity s celkovým skóre >4.
- Jakýkoli pacient, u kterého se očekává nebo je plánován příjem inhibitoru tyrozinkinázy, inhibitoru FLT3 nebo inhibitoru JAK2 (mimo tuto studii) po HCT.
- QTc>450 ms na Fridericiinu korekci.
- Trombinový čas (TT), protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) > 2x horní hranice normy (ULN).
- Nedávné (během posledních 6 měsíců) nebo probíhající non-QTc srdeční nežádoucí příhody/komorbidity stupně 3 nebo vyšší.
- Nedávné nebo probíhající srdeční dysrytmie 3. nebo vyššího stupně, rodinná anamnéza dlouhého QT intervalu.
syndrom nebo sérový draslík <3,0 mEq/l, který je perzistentní a odolný vůči korekci.
- Nedávné nebo probíhající krvácivé příhody 3. nebo vyššího stupně.
- Symptomatické nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, infarkt myokardu nebo těžká/nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců nebo městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze 1, Úroveň 1: Pakritinib se sirolimem a takrolimem
Po standardní péči alogenní transplantace hematopoetických buněk bude Pacritinib přidán ke standardní léčbě sirolimem a takrolimem (PAC/SIR/TAC). 100 mg Pacritinibu se začne užívat ústy v den transplantace účastníka (den 0) a bude pokračovat až do 70 dnů po transplantaci. Sirolimus bude podáván den před transplantací a bude pokračovat denně po dobu nejméně jednoho roku. Takrolimus bude zahájen 3 dny před transplantací a bude podáván po dobu nejméně 50 dnů. |
Pakritinib Dávka a schéma: 200 mg dvakrát denně (BID) perorálně ode dne 0 do dne +100.
PAC se bude snižovat na 50 % celkové dávky v den +70, poté na 25 % celkové dávky v den +84, poté se zastaví v den +100 (+/- 7 dní).
Ostatní jména:
Sirolimus (SIR) bude podáván a dávkován podle standardní praxe Moffitt Cancer Center, Oddělení transplantací krve a dřeně.
Je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na načasování, rychlost a dokončení zúžení SIR.
Úrovně SIR budou monitorovány podle standardních operačních postupů programu.
Úpravy dávky SIR pro současné použití inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 budou založeny na standardních operačních postupech programu.
Ostatní jména:
Takrolimus (TAC) bude podáván a dávkován podle standardní praxe Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na načasování, rychlost a dokončení zúžení TAC.
Úrovně TAC budou monitorovány podle standardních operačních postupů programu.
Úpravy dávky TAC pro současné užívání inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 budou založeny na standardních operačních postupech programu.
Ostatní jména:
Pacienti podstoupí alogenní transplantaci hematopoetických buněk (alloHCT) jako součást standardní péče.
|
|
Experimentální: Fáze 1, Úroveň 2: Pacritinib se sirolimem a takrolimem
Po standardní péči alogenní transplantace hematopoetických buněk bude Pacritinib přidán ke standardní léčbě sirolimem a takrolimem (PAC/SIR/TAC). 100 mg Pacritinibu se začne užívat ústy dvakrát denně počínaje dnem transplantace účastníka (den 0) a pokračuje až do 70 dnů po transplantaci. Sirolimus bude podáván den před transplantací a bude pokračovat denně po dobu nejméně jednoho roku. Takrolimus bude zahájen 3 dny před transplantací a bude podáván po dobu nejméně 50 dnů. |
Pakritinib Dávka a schéma: 200 mg dvakrát denně (BID) perorálně ode dne 0 do dne +100.
PAC se bude snižovat na 50 % celkové dávky v den +70, poté na 25 % celkové dávky v den +84, poté se zastaví v den +100 (+/- 7 dní).
Ostatní jména:
Sirolimus (SIR) bude podáván a dávkován podle standardní praxe Moffitt Cancer Center, Oddělení transplantací krve a dřeně.
Je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na načasování, rychlost a dokončení zúžení SIR.
Úrovně SIR budou monitorovány podle standardních operačních postupů programu.
Úpravy dávky SIR pro současné použití inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 budou založeny na standardních operačních postupech programu.
Ostatní jména:
Takrolimus (TAC) bude podáván a dávkován podle standardní praxe Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na načasování, rychlost a dokončení zúžení TAC.
Úrovně TAC budou monitorovány podle standardních operačních postupů programu.
Úpravy dávky TAC pro současné užívání inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 budou založeny na standardních operačních postupech programu.
Ostatní jména:
Pacienti podstoupí alogenní transplantaci hematopoetických buněk (alloHCT) jako součást standardní péče.
|
|
Experimentální: Fáze 2: Pakritinib se sirolimem a takrolimem
Po standardní péči alogenní transplantace hematopoetických buněk bude Pacritinib přidán ke standardní léčbě sirolimem a takrolimem (PAC/SIR/TAC). Pacienti budou užívat Pacritinib v MTD: 100 mg Pacritinib se začne užívat ústy dvakrát denně počínaje dnem transplantace účastníka (den 0) a pokračuje až do 70 dnů po transplantaci. Sirolimus bude podáván den před transplantací a bude pokračovat denně po dobu nejméně jednoho roku. Takrolimus bude zahájen 3 dny před transplantací a bude podáván po dobu nejméně 50 dnů. |
Pakritinib Dávka a schéma: 200 mg dvakrát denně (BID) perorálně ode dne 0 do dne +100.
PAC se bude snižovat na 50 % celkové dávky v den +70, poté na 25 % celkové dávky v den +84, poté se zastaví v den +100 (+/- 7 dní).
Ostatní jména:
Sirolimus (SIR) bude podáván a dávkován podle standardní praxe Moffitt Cancer Center, Oddělení transplantací krve a dřeně.
Je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na načasování, rychlost a dokončení zúžení SIR.
Úrovně SIR budou monitorovány podle standardních operačních postupů programu.
Úpravy dávky SIR pro současné použití inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 budou založeny na standardních operačních postupech programu.
Ostatní jména:
Takrolimus (TAC) bude podáván a dávkován podle standardní praxe Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Je povoleno uvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na načasování, rychlost a dokončení zúžení TAC.
Úrovně TAC budou monitorovány podle standardních operačních postupů programu.
Úpravy dávky TAC pro současné užívání inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 budou založeny na standardních operačních postupech programu.
Ostatní jména:
Pacienti podstoupí alogenní transplantaci hematopoetických buněk (alloHCT) jako součást standardní péče.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Aktivita STAT
Časové okno: až 21 dní
|
Aktivita STAT3 v cirkulujících CD4+ T-buňkách. To odpovídá 5,5 polévkové lžíce krve pro každé hodnocení. Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) budou izolovány gradientem hustoty Ficoll. PBMC budou stimulovány IL-6 po dobu 20 minut, aby se aktivoval STAT3. Fosfoproteiny budou analyzovány v T-buňkách průtokovou cytometrií. Hlášený výsledek je %pSTAT3+CD4+T buněk v den +21. |
až 21 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt akutní GVHD
Časové okno: až 100 dní
|
Kumulativní výskyt akutní GVHD.
Účastníci budou sledováni na klinické příznaky akutní GVHD.
Akutní GVHD bude hodnocena podle konsensuálních pokynů z roku 1995.
|
až 100 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Nemoc štěpu vs
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory proteinkinázy
- Organické chemikálie
- Farmakologické akce
- Chemické účinky a použití
- Makrolidy
- Laktony
- Inhibitory tyrosinkinázy
- Sirolimus
- Takrolimus
- 11- (2-Pyrrolidin-1-ylelethoxy) -14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo (19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)) heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,12 (27), 16,21,21,21,21,21,21,21,21,21,21 23
Další identifikační čísla studie
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Grant/smlouva NIH USA)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .