Een fase I/II GVHD-preventieonderzoek waarin pacritinib wordt gecombineerd met op sirolimus gebaseerde immuunonderdrukking
Het doel van deze studie is het onderzoeken van een nieuwe aanpak voor het voorkomen van een ernstig probleem na transplantatie, genaamd graft-versus-host-ziekte (afgekort als GVHD).
Dit is een eenarmige, fase I/II-studie van pacritinib met sirolimus en tacrolimus (PAC/SIR/TAC) voor de preventie van acute GVHD na gematchte gerelateerde en niet-gerelateerde allogene hematopoëtische celtransplantatie (alloHCT).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
GVHD is een veel voorkomend probleem dat optreedt na transplantatie ondanks het gebruik van standaard immuunonderdrukkende medicijnen (deze worden sirolimus en tacrolimus genoemd). GVHD kan leiden tot huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree en leverschade. Ernstige GVHD kan levensbedreigend zijn.
In deze studie zullen onderzoekers een medicijn genaamd pacritinib toevoegen aan de combinatie van sirolimus en tacrolimus om te zien of deze aanpak GVHD effectiever kan voorkomen. Pacritinib is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een beenmergziekte, myelofibrose genaamd. Pacritinib schakelt een schakelaar in cellen uit die Janus Kinase 2 (JAK2) wordt genoemd. Pacritinib is een onderzoeksgeneesmiddel dat in verschillende klinische onderzoeken wordt gebruikt en niet door de FDA is goedgekeurd. JAK2 is een belangrijke regulator van ontstekingen. Aangenomen wordt dat deze ontsteking bijdraagt aan GVHD. Pacritinib kan deze ontsteking uitschakelen door JAK2 te remmen. Onderzoek heeft aangetoond dat het blokkeren van JAK2 GVHD bij muizen voorkomt en ook ernstige GVHD bij transplantatiepatiënten vermindert. Artsen van Moffitt hebben vastgesteld dat ontsteking door JAK2 een belangrijke oorzaak is van GVHD, en aanwezig is lang voordat patiënten GVHD-symptomen ontwikkelen. Deze proef zal onderzoeken hoe goed pacritinib ontstekingen tijdens de transplantatie uitschakelt en of het GVHD voorkomt wanneer het wordt toegevoegd aan onze standaardgeneesmiddelen.
Pacritinib begint op de dag van de transplantatie van de deelnemer (dag 0) en gaat door tot 70 dagen na de transplantatie.
Sirolimus wordt de dag vóór de transplantatie toegediend en wordt gedurende ten minste één jaar dagelijks voortgezet.
Tacrolimus begint 3 dagen voor de transplantatie en wordt gedurende ten minste 50 dagen gegeven.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Verenigde Staten, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Verenigde Staten, 55455
- University of Minnesota
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Moet een beschikbare 8/8 HLA-A, -B, -C en -DRB1 match-gerelateerde of niet-gerelateerde donor allogene hematopoietische perifere bloedstamceltransplantatie hebben.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming.
- Acute myeloïde leukemie, myelodysplasie, acute lymfoblastische leukemie, chronische myeloïde leukemie, chronische lymfatische leukemie, myeloproliferatieve neoplasmata, Hodgkin-lymfoom of non-Hodgkin-lymfoom waarvoor een gematchte allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) vereist is. Acute Leukemie (AML of ALL) moet in volledige remissie zijn, gedefinieerd als: <5% beenmergblasten zonder morfologisch bewijs van leukemie, geen perifere blasten, beenmerg >20% cellulair en perifere absolute neutrofielentelling >1000/uL (bloedplaatjesherstel is niet verplicht). Myelodysplasie (MDS) en chronische myeloïde leukemie (CML): Moet <5% mergontploffingen hebben. Myeloproliferatieve neoplasmata (MPN): Moet <5% perifere / mergblasten hebben. Opmerking: Voorafgaand gebruik van een JAK2-remmer is toegestaan tot 4 weken vóór dag 0 van alloHCT. Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom: moet chemosensitieve ziekte hebben.
- Adequate vitale orgaanfunctie.
- Prestatiestatus: Karnofsky prestatiestatusscore ≥ 80%.
Geschiktheid van donor:
- In aanmerking komende donoren zijn onder meer gezonde broers en zussen, familieleden of niet-verwante donoren die zijn gematcht met de patiënt op HLA-A, B, C en DRB1 door typen met hoge resolutie zoals gedefinieerd door het Collaborative Trials Network.
Uitsluitingscriteria:
- Actieve infectie niet onder controle met geschikte antimicrobiële therapie.
- Geschiedenis van HIV, hepatitis B of actieve hepatitis C-infectie.
- Anti-thymocytglobuline, alemtuzumab, bortezomib of cyclofosfamide na transplantatie als onderdeel van GVHD-profylaxe.
- Sorror's comorbiditeitsfactoren met totale score >4.
- Elke patiënt die anticipeert of gepland staat om een tyrosinekinaseremmer, FLT3-remmer of JAK2-remmer (buiten deze studie) na HCT te krijgen.
- QTc>450ms per correctie van Fridericia.
- Trombinetijd (TT), protrombinetijd (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) >2x bovengrens van normaal (ULN).
- Graad 3 of hoger recente (in de afgelopen 6 maanden) of aanhoudende non-QTc cardiale bijwerkingen/comorbiditeiten.
- Graad 3 of hoger recente of aanhoudende hartritmestoornissen, familiegeschiedenis van lange QT.
syndroom, of serumkalium <3,0 mEq/L dat persistent is en ongevoelig voor correctie.
- Graad 3 of hoger recente of aanhoudende bloedingen.
- Symptomatische of ongecontroleerde hart- en vaatziekten, myocardinfarct of ernstige/instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, of congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fase 1, Niveau 1: Pacritinib met Sirolimus en Tacrolimus
Na standaardbehandeling van allogene hematopoëtische celtransplantatie zal Pacritinib worden toegevoegd aan de standaardbehandeling met Sirolimus en Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). De inname van 100 mg Pacritinib begint via de mond op de dag van de transplantatie van de deelnemer (dag 0) en zal doorgaan tot 70 dagen na de transplantatie. Sirolimus zal de dag vóór de transplantatie worden toegediend en gedurende ten minste één jaar dagelijks worden voortgezet. Tacrolimus begint 3 dagen vóór de transplantatie en wordt gedurende minimaal 50 dagen toegediend. |
Dosis en schema pacritinib: 200 mg tweemaal daags (BID) oraal van dag 0 tot dag +100.
PAC wordt afgebouwd tot 50% van de totale dosis op dag +70, daarna 25% van de totale dosis op dag +84, en stopt dan op dag +100 (+/- 7 dagen).
Andere namen:
Sirolimus (SIR) zal worden toegediend en gedoseerd volgens de standaardpraktijk van het Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Het oordeel van de behandelende arts is toegestaan met betrekking tot timing, snelheid en voltooiing van de SIR-afbouw.
SIR-niveaus zullen worden gecontroleerd volgens de standaard operationele procedures van het programma.
Dosisaanpassingen van SIR voor gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren zullen gebaseerd zijn op de standaardwerkwijzen van het programma.
Andere namen:
Tacrolimus (TAC) zal worden toegediend en gedoseerd volgens de standaardpraktijk van het Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Het oordeel van de behandelende arts is toegestaan met betrekking tot timing, snelheid en voltooiing van de TAC-afbouw.
TAC-niveaus zullen worden gecontroleerd volgens de standaardwerkprocedures van het programma.
Dosisaanpassingen van TAC voor gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren zullen gebaseerd zijn op de standaardwerkwijzen van het programma.
Andere namen:
Patiënten ondergaan een allogene hematopoëtische celtransplantatie (alloHCT) als onderdeel van hun standaardbehandeling.
|
|
Experimenteel: Fase 1, Niveau 2: Pacritinib met Sirolimus en Tacrolimus
Na standaardbehandeling van allogene hematopoëtische celtransplantatie zal Pacritinib worden toegevoegd aan de standaardbehandeling met Sirolimus en Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Vanaf de dag van de transplantatie van de deelnemer (dag 0) wordt 100 mg Pacritinib tweemaal daags via de mond ingenomen en dit gaat door tot 70 dagen na de transplantatie. Sirolimus zal de dag vóór de transplantatie worden toegediend en gedurende ten minste één jaar dagelijks worden voortgezet. Tacrolimus begint 3 dagen vóór de transplantatie en wordt gedurende minimaal 50 dagen toegediend. |
Dosis en schema pacritinib: 200 mg tweemaal daags (BID) oraal van dag 0 tot dag +100.
PAC wordt afgebouwd tot 50% van de totale dosis op dag +70, daarna 25% van de totale dosis op dag +84, en stopt dan op dag +100 (+/- 7 dagen).
Andere namen:
Sirolimus (SIR) zal worden toegediend en gedoseerd volgens de standaardpraktijk van het Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Het oordeel van de behandelende arts is toegestaan met betrekking tot timing, snelheid en voltooiing van de SIR-afbouw.
SIR-niveaus zullen worden gecontroleerd volgens de standaard operationele procedures van het programma.
Dosisaanpassingen van SIR voor gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren zullen gebaseerd zijn op de standaardwerkwijzen van het programma.
Andere namen:
Tacrolimus (TAC) zal worden toegediend en gedoseerd volgens de standaardpraktijk van het Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Het oordeel van de behandelende arts is toegestaan met betrekking tot timing, snelheid en voltooiing van de TAC-afbouw.
TAC-niveaus zullen worden gecontroleerd volgens de standaardwerkprocedures van het programma.
Dosisaanpassingen van TAC voor gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren zullen gebaseerd zijn op de standaardwerkwijzen van het programma.
Andere namen:
Patiënten ondergaan een allogene hematopoëtische celtransplantatie (alloHCT) als onderdeel van hun standaardbehandeling.
|
|
Experimenteel: Fase 2: Pacritinib met Sirolimus en Tacrolimus
Na standaardbehandeling van allogene hematopoëtische celtransplantatie zal Pacritinib worden toegevoegd aan de standaardbehandeling met Sirolimus en Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Patiënten nemen Pacritinib in op de MTD: 100 mg Pacritinib wordt tweemaal daags via de mond ingenomen vanaf de dag van de transplantatie van de deelnemer (dag 0) en gaat door tot 70 dagen na de transplantatie. Sirolimus zal de dag vóór de transplantatie worden toegediend en gedurende ten minste één jaar dagelijks worden voortgezet. Tacrolimus begint 3 dagen vóór de transplantatie en wordt gedurende minimaal 50 dagen toegediend. |
Dosis en schema pacritinib: 200 mg tweemaal daags (BID) oraal van dag 0 tot dag +100.
PAC wordt afgebouwd tot 50% van de totale dosis op dag +70, daarna 25% van de totale dosis op dag +84, en stopt dan op dag +100 (+/- 7 dagen).
Andere namen:
Sirolimus (SIR) zal worden toegediend en gedoseerd volgens de standaardpraktijk van het Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Het oordeel van de behandelende arts is toegestaan met betrekking tot timing, snelheid en voltooiing van de SIR-afbouw.
SIR-niveaus zullen worden gecontroleerd volgens de standaard operationele procedures van het programma.
Dosisaanpassingen van SIR voor gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren zullen gebaseerd zijn op de standaardwerkwijzen van het programma.
Andere namen:
Tacrolimus (TAC) zal worden toegediend en gedoseerd volgens de standaardpraktijk van het Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Het oordeel van de behandelende arts is toegestaan met betrekking tot timing, snelheid en voltooiing van de TAC-afbouw.
TAC-niveaus zullen worden gecontroleerd volgens de standaardwerkprocedures van het programma.
Dosisaanpassingen van TAC voor gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren zullen gebaseerd zijn op de standaardwerkwijzen van het programma.
Andere namen:
Patiënten ondergaan een allogene hematopoëtische celtransplantatie (alloHCT) als onderdeel van hun standaardbehandeling.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
STAT-activiteit
Tijdsspanne: tot 21 dagen
|
STAT3-activiteit in circulerende CD4+ T-cellen. Dit komt overeen met 5,5 eetlepels bloed per beoordeling. Mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC) zullen worden geïsoleerd door middel van een Ficoll-dichtheidsgradiënt. PBMC's zullen gedurende 20 minuten worden gestimuleerd met IL-6 om STAT3 te activeren. Fosfoproteïnen zullen in T-cellen worden geanalyseerd door middel van flowcytometrie. Het gerapporteerde resultaat is %pSTAT3+CD4+T-cellen op dag +21. |
tot 21 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van acute GVHD
Tijdsspanne: tot 100 dagen
|
Cumulatieve incidentie van acute GVHD.
Deelnemers worden gecontroleerd op klinische tekenen van acute GVHD.
Acute GVHD zal worden beoordeeld volgens de consensusrichtlijnen van 1995.
|
tot 100 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Graft vs Host-ziekte
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzym-remmers
- Proteïnekinaseremmers
- Organische chemicaliën
- Farmacologische acties
- Chemische acties en gebruik
- Macrolides
- Lactonen
- Tyrosinekinaseremmers
- Sirolimus
- Tacrolimus
- 11- (2-pyrrolidine-1-ylethoxy) -14,19-Dioxa-5,7,26-triazatetracyclo (19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)) Heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,10,12 (27), 16,21,21,21,21,21,21,21
Andere studie-ID-nummers
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .