Et fase I/II GVHD-forebyggelsesforsøg, der kombinerer pacritinib med sirolimus-baseret immunsuppression
Formålet med denne undersøgelse er at undersøge en ny tilgang til forebyggelse af et alvorligt problem efter transplantation kaldet graft vs. host disease (forkortet GVHD).
Dette er en enkelt-arm, fase I/II, undersøgelse af Pacritinib med Sirolimus og Tacrolimus (PAC/SIR/TAC) til forebyggelse af akut GVHD efter matchet relateret og urelateret allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT).
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
GVHD er et almindeligt problem, der opstår efter transplantation på trods af brugen af standard immunundertrykkende medicin (disse kaldes sirolimus og tacrolimus). GVHD kan resultere i hududslæt, kvalme, opkastning, diarré og leverskade. Alvorlig GVHD kan være livstruende.
I denne undersøgelse vil efterforskere tilføje en medicin kaldet pacritinib til kombinationen af sirolimus og tacrolimus for at se, om denne tilgang mere effektivt kan forhindre GVHD. Pacritinib er et lægemiddel, der bruges til at behandle en sygdom i knoglemarven kaldet myelofibrose Pacritinib slukker for en kontakt i celler kaldet Janus Kinase 2 (JAK2). Pacritinib er et forsøgslægemiddel, der anvendes i flere kliniske forsøg og ikke er godkendt af FDA. JAK2 er en vigtig regulator af inflammation. Denne betændelse menes at bidrage til GVHD. Pacritinib er i stand til at slå denne betændelse fra ved at hæmme JAK2. Forskning har vist, at blokering af JAK2 forhindrer GVHD hos mus og reducerer også svær GVHD hos transplanterede patienter. Læger hos Moffitt har identificeret, at inflammation fra JAK2 er en vigtig årsag til GVHD, og er til stede længe før patienter udvikler GVHD-symptomer. Dette forsøg vil undersøge, hvor godt pacritinib slukker betændelse under transplantationen, og om det forhindrer GVHD, når det tilføjes til vores standardmedicin.
Pacritinib vil begynde dagen for deltagerens transplantation (dag 0) og vil fortsætte indtil 70 dage efter transplantationen.
Sirolimus vil blive givet dagen før transplantationen og fortsættes dagligt i mindst et år.
Tacrolimus vil begynde 3 dage før transplantation og vil blive givet i mindst 50 dage.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Forenede Stater, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forenede Stater, 55455
- University of Minnesota
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Skal have en tilgængelig 8/8 HLA-A, -B, -C og -DRB1 matchet-relateret eller ikke-relateret donor allogen hæmatopoietisk perifert blodstamcelletransplantat.
- Underskrevet informeret samtykke.
- Akut myeloid leukæmi, myelodysplasi, akut lymfatisk leukæmi, kronisk myeloid leukæmi, kronisk lymfatisk leukæmi, myeloproliferative neoplasmer, Hodgkin lymfom eller non-Hodgkin lymfom, der kræver en matchet allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Akut leukæmi (AML eller ALL) skal være i fuldstændig remission defineret som: <5 % marvblaster uden morfologiske tegn på leukæmi, ingen perifere blaster, marv >20 % cellulært og perifert absolut neutrofiltal >1000/uL (blodpladegenvinding er ikke påkrævet). Myelodysplasi (MDS) og kronisk myeloid leukæmi (CML): Skal have <5 % marvblaster. Myeloproliferative neoplasmer (MPN): Skal have <5 % perifere/marvblaster. Bemærk: Tidligere brug af en JAK2-hæmmer er tilladt op til 4 uger før dag 0 af alloHCT. Hodgkin og non-Hodgkin lymfom: Skal have kemosensitiv sygdom.
- Tilstrækkelig vital organfunktion.
- Præstationsstatus: Karnofsky Performance Status Score ≥ 80%.
Donorberettigelse:
- Kvalificerede donorer vil omfatte raske søskende, slægtninge eller ikke-beslægtede donorer, der matches med patienten ved HLA-A, B, C og DRB1 ved højopløsningstypning som defineret af Collaborative Trials Network.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv infektion ikke kontrolleret med passende antimikrobiel behandling.
- Anamnese med HIV, hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion.
- Anti-thymocyt globulin, alemtuzumab, bortezomib eller post-transplantation cyclophosphamid som en del af GVHD profylakse.
- Sorrors co-morbiditetsfaktorer med total score >4.
- Enhver patient, der forventer eller er planlagt til at modtage en tyrosinkinasehæmmer, FLT3-hæmmer eller JAK2-hæmmer (uden for denne undersøgelse) efter HCT.
- QTc>450ms pr. Fridericias rettelse.
- Trombintid (TT), protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) >2x øvre normalgrænse (ULN).
- Grad 3 eller højere nylige (inden for de seneste 6 måneder) eller igangværende ikke-QTc hjertebivirkninger/komorbiditeter.
- Grad 3 eller højere nylige eller igangværende hjerterytmeforstyrrelser, familiehistorie med lang QT.
syndrom eller serumkalium <3,0 mEq/L, der er vedvarende og modstandsdygtig overfor korrektion.
- Grad 3 eller højere nylige eller igangværende blødningshændelser.
- Symptomatisk eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, myokardieinfarkt eller svær/ustabil angina inden for de seneste 6 måneder, eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Fase 1, niveau 1: Pacritinib med Sirolimus og Tacrolimus
Efter standardbehandling af allogen hæmatopoietisk celletransplantation vil Pacritinib blive tilføjet til standardbehandling med Sirolimus og Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg Pacritinib begynder at tages gennem munden på dagen for deltagerens transplantation (dag 0) og fortsætter indtil 70 dage efter transplantationen. Sirolimus vil blive givet dagen før transplantationen og fortsættes dagligt i mindst et år. Tacrolimus vil begynde 3 dage før transplantation og vil blive givet i mindst 50 dage. |
Pacritinib Dosis og skema: 200 mg to gange dagligt (BID) oralt fra dag 0 til dag +100.
PAC nedtrappes til 50 % af den samlede dosis på dag +70, derefter 25 % af den samlede dosis på dag +84, og derefter stoppe ved dag +100 (+/- 7 dage).
Andre navne:
Sirolimus (SIR) vil blive administreret og doseret i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standardpraksis.
Den behandlende læges skøn er tilladt med hensyn til timing, hurtighed og fuldførelse af SIR-tilspidsning.
SIR-niveauer vil blive overvåget i henhold til programmets standarddriftsprocedurer.
Dosisændringer af SIR ved samtidig brug af CYP3A4-hæmmere eller -inducere vil være baseret på programmets standarddriftsprocedurer.
Andre navne:
Tacrolimus (TAC) vil blive administreret og doseret i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standardpraksis.
Den behandlende læges skøn er tilladt med hensyn til timing, hurtighed og fuldførelse af TAC-nedskæring.
TAC-niveauer vil blive overvåget i henhold til programmets standarddriftsprocedurer.
Dosisændringer af TAC for samtidig brug af CYP3A4-hæmmere eller -inducere vil være baseret på programmets standarddriftsprocedurer.
Andre navne:
Patienter vil gennemgå allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT) som en del af deres standardbehandling.
|
|
Eksperimentel: Fase 1, niveau 2: Pacritinib med Sirolimus og Tacrolimus
Efter standardbehandling af allogen hæmatopoietisk celletransplantation vil Pacritinib blive tilføjet til standardbehandling med Sirolimus og Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg Pacritinib begynder at tages gennem munden to gange dagligt fra dagen for deltagerens transplantation (dag 0) og fortsætter indtil 70 dage efter transplantationen. Sirolimus vil blive givet dagen før transplantationen og fortsættes dagligt i mindst et år. Tacrolimus vil begynde 3 dage før transplantation og vil blive givet i mindst 50 dage. |
Pacritinib Dosis og skema: 200 mg to gange dagligt (BID) oralt fra dag 0 til dag +100.
PAC nedtrappes til 50 % af den samlede dosis på dag +70, derefter 25 % af den samlede dosis på dag +84, og derefter stoppe ved dag +100 (+/- 7 dage).
Andre navne:
Sirolimus (SIR) vil blive administreret og doseret i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standardpraksis.
Den behandlende læges skøn er tilladt med hensyn til timing, hurtighed og fuldførelse af SIR-tilspidsning.
SIR-niveauer vil blive overvåget i henhold til programmets standarddriftsprocedurer.
Dosisændringer af SIR ved samtidig brug af CYP3A4-hæmmere eller -inducere vil være baseret på programmets standarddriftsprocedurer.
Andre navne:
Tacrolimus (TAC) vil blive administreret og doseret i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standardpraksis.
Den behandlende læges skøn er tilladt med hensyn til timing, hurtighed og fuldførelse af TAC-nedskæring.
TAC-niveauer vil blive overvåget i henhold til programmets standarddriftsprocedurer.
Dosisændringer af TAC for samtidig brug af CYP3A4-hæmmere eller -inducere vil være baseret på programmets standarddriftsprocedurer.
Andre navne:
Patienter vil gennemgå allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT) som en del af deres standardbehandling.
|
|
Eksperimentel: Fase 2: Pacritinib med Sirolimus og Tacrolimus
Efter standardbehandling af allogen hæmatopoietisk celletransplantation vil Pacritinib blive tilføjet til standardbehandling med Sirolimus og Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Patienterne vil tage Pacritinib ved MTD: 100 mg Pacritinib vil begynde at tages gennem munden to gange dagligt, fra dagen for deltagerens transplantation (dag 0) og fortsætter indtil 70 dage efter transplantationen. Sirolimus vil blive givet dagen før transplantationen og fortsættes dagligt i mindst et år. Tacrolimus vil begynde 3 dage før transplantation og vil blive givet i mindst 50 dage. |
Pacritinib Dosis og skema: 200 mg to gange dagligt (BID) oralt fra dag 0 til dag +100.
PAC nedtrappes til 50 % af den samlede dosis på dag +70, derefter 25 % af den samlede dosis på dag +84, og derefter stoppe ved dag +100 (+/- 7 dage).
Andre navne:
Sirolimus (SIR) vil blive administreret og doseret i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standardpraksis.
Den behandlende læges skøn er tilladt med hensyn til timing, hurtighed og fuldførelse af SIR-tilspidsning.
SIR-niveauer vil blive overvåget i henhold til programmets standarddriftsprocedurer.
Dosisændringer af SIR ved samtidig brug af CYP3A4-hæmmere eller -inducere vil være baseret på programmets standarddriftsprocedurer.
Andre navne:
Tacrolimus (TAC) vil blive administreret og doseret i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standardpraksis.
Den behandlende læges skøn er tilladt med hensyn til timing, hurtighed og fuldførelse af TAC-nedskæring.
TAC-niveauer vil blive overvåget i henhold til programmets standarddriftsprocedurer.
Dosisændringer af TAC for samtidig brug af CYP3A4-hæmmere eller -inducere vil være baseret på programmets standarddriftsprocedurer.
Andre navne:
Patienter vil gennemgå allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT) som en del af deres standardbehandling.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
STAT aktivitet
Tidsramme: op til 21 dage
|
STAT3 aktivitet i cirkulerende CD4+ T-celler. Dette svarer til 5,5 spiseskefulde blod for hver vurdering. Perifere blodmononukleære celler (PBMC) vil blive isoleret ved hjælp af Ficoll-densitetsgradient. PBMC'er vil blive stimuleret med IL-6 i 20 minutter for at aktivere STAT3. Fosfoproteiner vil blive analyseret i T-celler ved flowcytometri. Det rapporterede resultat er %pSTAT3+CD4+T-celler på dag +21. |
op til 21 dage
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst af akut GVHD
Tidsramme: op til 100 dage
|
Kumulativ forekomst af akut GVHD.
Deltagerne vil blive overvåget for kliniske tegn på akut GVHD.
Akut GVHD vil blive klassificeret efter 1995 konsensus retningslinjer.
|
op til 100 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Graft vs værtssygdom
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhæmmere
- Proteinkinasehæmmere
- Organiske kemikalier
- Farmakologiske handlinger
- Kemiske handlinger og anvendelser
- Makrolider
- Lactoner
- Tyrosinkinasehæmmere
- Sirolimus
- Tacrolimus
- 11- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo (19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)) heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,10,12 (27), 16,21,23-peacaen
Andre undersøgelses-id-numre
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .