Un essai de phase I/II sur la prévention de la GVHD associant le pacritinib à la suppression immunitaire basée sur le sirolimus
Le but de cette étude est d'examiner une nouvelle approche pour prévenir un problème grave après la greffe appelé maladie du greffon contre l'hôte (en abrégé GVHD).
Il s'agit d'une étude de phase I/II à un seul bras sur le pacritinib avec sirolimus et tacrolimus (PAC/SIR/TAC) pour la prévention de la GVHD aiguë après une greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques apparentées et non apparentées (alloHCT).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La GVHD est un problème courant qui survient après une greffe malgré l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs standard (appelés sirolimus et tacrolimus). La GVHD peut entraîner des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des lésions hépatiques. Une GVHD grave peut mettre la vie en danger.
Dans cette étude, les chercheurs ajouteront un médicament appelé pacritinib à la combinaison de sirolimus et de tacrolimus pour voir si cette approche peut prévenir plus efficacement la GVHD. Le pacritinib est un médicament utilisé pour traiter une maladie de la moelle osseuse appelée myélofibrose. Le pacritinib désactive un interrupteur dans les cellules appelé Janus Kinase 2 (JAK2). Le pacritinib est un médicament expérimental utilisé dans plusieurs essais cliniques et non approuvé par la FDA. JAK2 est un important régulateur de l'inflammation. On pense que cette inflammation contribue à la GVHD. Le pacritinib est capable de désactiver cette inflammation en inhibant JAK2. La recherche a montré que le blocage de JAK2 prévient la GVHD chez la souris et réduit également la GVHD sévère chez les patients transplantés. Les médecins de Moffitt ont identifié que l'inflammation de JAK2 est une cause importante de GVHD et est présente bien avant que les patients ne développent des symptômes de GVHD. Cet essai étudiera dans quelle mesure le pacritinib éteint l'inflammation pendant la greffe et s'il prévient la GVHD lorsqu'il est ajouté à nos médicaments standard.
Le pacritinib commencera le jour de la greffe du participant (jour 0) et se poursuivra jusqu'à 70 jours après la greffe.
Le sirolimus sera administré la veille de la greffe et poursuivi quotidiennement pendant au moins un an.
Le tacrolimus commencera 3 jours avant la greffe et sera administré pendant au moins 50 jours.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Florida
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Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
- University of Minnesota
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Doit avoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques hématopoïétiques périphériques allogéniques HLA-A, -B, -C et -DRB1 appariées, apparentées ou non.
- Consentement éclairé signé.
- Leucémie myéloïde aiguë, myélodysplasie, leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique, néoplasmes myéloprolifératifs, lymphome hodgkinien ou lymphome non hodgkinien nécessitant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). La leucémie aiguë (LMA ou LAL) doit être en rémission complète définie comme suit : < 5 % de blastes médullaires sans signe morphologique de leucémie, pas de blastes périphériques, moelle > 20 % de cellules et nombre absolu de neutrophiles périphériques > 1 000/uL (la récupération plaquettaire est non requis). Myélodysplasie (MDS) et leucémie myéloïde chronique (LMC) : Doit avoir < 5 % de blastes médullaires. Tumeurs myéloprolifératives (MPN) : Doit avoir < 5 % de blastes périphériques / médullaires. Remarque : L'utilisation préalable d'un inhibiteur de JAK2 est autorisée jusqu'à 4 semaines avant le jour 0 de l'alloHCT. Lymphome hodgkinien et non hodgkinien : Doit avoir une maladie chimiosensible.
- Fonction adéquate des organes vitaux.
- Statut de performance : Score de statut de performance de Karnofsky ≥ 80 %.
Admissibilité des donateurs :
- Les donneurs éligibles comprendront des frères et sœurs en bonne santé, des donneurs apparentés ou non apparentés qui sont appariés avec le patient aux niveaux HLA-A, B, C et DRB1 par typage à haute résolution tel que défini par le Collaborative Trials Network.
Critère d'exclusion:
- Infection active non contrôlée par un traitement antimicrobien approprié.
- Antécédents d'infection par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C active.
- Globuline anti-thymocyte, alemtuzumab, bortézomib ou cyclophosphamide post-transplantation dans le cadre de la prophylaxie de la GVHD.
- Facteurs de comorbidité de Sorror avec un score total> 4.
- Tout patient anticipant ou devant recevoir un inhibiteur de la tyrosine kinase, un inhibiteur de FLT3 ou un inhibiteur de JAK2 (en dehors de cette étude) post-HCT.
- QTc>450ms par correction de Fridericia.
- Temps de thrombine (TT), temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN).
- Événements indésirables / comorbidités cardiaques non QTc récents (au cours des 6 derniers mois) ou en cours de grade 3 ou plus.
- Troubles du rythme cardiaque récents ou en cours de grade 3 ou plus, antécédents familiaux d'intervalle QT long.
ou potassium sérique < 3,0 mEq/L qui est persistant et réfractaire à la correction.
- Événements hémorragiques récents ou en cours de grade 3 ou plus.
- Maladie cardiovasculaire symptomatique ou non contrôlée, infarctus du myocarde ou angor sévère/instable au cours des 6 derniers mois, ou insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 1, niveau 1 : Pacritinib avec Sirolimus et Tacrolimus
Après une greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques standard, le pacritinib sera ajouté au traitement standard par Sirolimus et Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg de Pacritinib commenceront à être pris par voie orale le jour de la greffe du participant (jour 0) et se poursuivront jusqu'à 70 jours après la greffe. Le sirolimus sera administré la veille de la greffe et poursuivi quotidiennement pendant au moins un an. Le tacrolimus débutera 3 jours avant la greffe et sera administré pendant au moins 50 jours. |
Dose et calendrier du pacritinib : 200 mg deux fois par jour (BID) par voie orale du jour 0 au jour +100.
La PAC sera réduite à 50 % de la dose totale au jour +70, puis 25 % de la dose totale au jour +84, puis s'arrêtera au jour +100 (+/- 7 jours).
Autres noms:
Le sirolimus (SIR) sera administré et dosé conformément à la pratique standard du Moffitt Cancer Center, Département de transplantation de sang et de moelle osseuse.
La discrétion du médecin traitant est autorisée en ce qui concerne le moment, la rapidité et l'achèvement de la réduction du SIR.
Les niveaux de SIR seront surveillés conformément aux procédures opérationnelles standard du programme.
Les modifications de dose de SIR pour l'utilisation simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 seront basées sur les procédures opérationnelles standard du programme.
Autres noms:
Le tacrolimus (TAC) sera administré et dosé conformément à la pratique standard du Moffitt Cancer Center, Département de transplantation de sang et de moelle osseuse.
La discrétion du médecin traitant est autorisée en ce qui concerne le moment, la rapidité et l'achèvement de la diminution du TAC.
Les niveaux de TAC seront surveillés conformément aux procédures opérationnelles normalisées du programme.
Les modifications de dose de TAC pour l'utilisation simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 seront basées sur les procédures opérationnelles standard du programme.
Autres noms:
Les patients subiront une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (alloHCT) dans le cadre de leur traitement standard.
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Expérimental: Phase 1, niveau 2 : Pacritinib avec Sirolimus et Tacrolimus
Après une greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques standard, le pacritinib sera ajouté au traitement standard par Sirolimus et Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg de Pacritinib commenceront à être pris par voie orale deux fois par jour à partir du jour de la greffe du participant (jour 0) et jusqu'à 70 jours après la greffe. Le sirolimus sera administré la veille de la greffe et poursuivi quotidiennement pendant au moins un an. Le tacrolimus débutera 3 jours avant la greffe et sera administré pendant au moins 50 jours. |
Dose et calendrier du pacritinib : 200 mg deux fois par jour (BID) par voie orale du jour 0 au jour +100.
La PAC sera réduite à 50 % de la dose totale au jour +70, puis 25 % de la dose totale au jour +84, puis s'arrêtera au jour +100 (+/- 7 jours).
Autres noms:
Le sirolimus (SIR) sera administré et dosé conformément à la pratique standard du Moffitt Cancer Center, Département de transplantation de sang et de moelle osseuse.
La discrétion du médecin traitant est autorisée en ce qui concerne le moment, la rapidité et l'achèvement de la réduction du SIR.
Les niveaux de SIR seront surveillés conformément aux procédures opérationnelles standard du programme.
Les modifications de dose de SIR pour l'utilisation simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 seront basées sur les procédures opérationnelles standard du programme.
Autres noms:
Le tacrolimus (TAC) sera administré et dosé conformément à la pratique standard du Moffitt Cancer Center, Département de transplantation de sang et de moelle osseuse.
La discrétion du médecin traitant est autorisée en ce qui concerne le moment, la rapidité et l'achèvement de la diminution du TAC.
Les niveaux de TAC seront surveillés conformément aux procédures opérationnelles normalisées du programme.
Les modifications de dose de TAC pour l'utilisation simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 seront basées sur les procédures opérationnelles standard du programme.
Autres noms:
Les patients subiront une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (alloHCT) dans le cadre de leur traitement standard.
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Expérimental: Phase 2 : Pacritinib avec Sirolimus et Tacrolimus
Après une greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques standard, le pacritinib sera ajouté au traitement standard par Sirolimus et Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Les patients prendront du Pacritinib au MTD : 100 mg de Pacritinib commenceront à être pris par voie orale deux fois par jour à partir du jour de la greffe du participant (jour 0) et se poursuivront jusqu'à 70 jours après la greffe. Le sirolimus sera administré la veille de la greffe et poursuivi quotidiennement pendant au moins un an. Le tacrolimus débutera 3 jours avant la greffe et sera administré pendant au moins 50 jours. |
Dose et calendrier du pacritinib : 200 mg deux fois par jour (BID) par voie orale du jour 0 au jour +100.
La PAC sera réduite à 50 % de la dose totale au jour +70, puis 25 % de la dose totale au jour +84, puis s'arrêtera au jour +100 (+/- 7 jours).
Autres noms:
Le sirolimus (SIR) sera administré et dosé conformément à la pratique standard du Moffitt Cancer Center, Département de transplantation de sang et de moelle osseuse.
La discrétion du médecin traitant est autorisée en ce qui concerne le moment, la rapidité et l'achèvement de la réduction du SIR.
Les niveaux de SIR seront surveillés conformément aux procédures opérationnelles standard du programme.
Les modifications de dose de SIR pour l'utilisation simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 seront basées sur les procédures opérationnelles standard du programme.
Autres noms:
Le tacrolimus (TAC) sera administré et dosé conformément à la pratique standard du Moffitt Cancer Center, Département de transplantation de sang et de moelle osseuse.
La discrétion du médecin traitant est autorisée en ce qui concerne le moment, la rapidité et l'achèvement de la diminution du TAC.
Les niveaux de TAC seront surveillés conformément aux procédures opérationnelles normalisées du programme.
Les modifications de dose de TAC pour l'utilisation simultanée d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 seront basées sur les procédures opérationnelles standard du programme.
Autres noms:
Les patients subiront une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (alloHCT) dans le cadre de leur traitement standard.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Activité STAT
Délai: jusqu'à 21 jours
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Activité STAT3 dans les lymphocytes T CD4+ en circulation. Cela équivaut à 5,5 cuillères à soupe de sang pour chaque évaluation. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) seront isolées par gradient de densité Ficoll. Les PBMC seront stimulées par l'IL-6 pendant 20 minutes pour activer STAT3. Les phosphoprotéines seront analysées au sein des lymphocytes T par cytométrie en flux. Le résultat rapporté est %pSTAT3+CD4+T lymphocytes au jour +21. |
jusqu'à 21 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence de la GVHD aiguë
Délai: jusqu'à 100 jours
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Incidence cumulée de la GVHD aiguë .
Les participants seront surveillés pour les signes cliniques de GVHD aiguë.
La GVHD aiguë sera classée selon les lignes directrices consensuelles de 1995.
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jusqu'à 100 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publications et liens utiles
Publications générales
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Maladie du greffon contre l'hôte
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Produits chimiques organiques
- Actions pharmacologiques
- Actions et utilisations chimiques
- Macrolides
- Lactones
- Inhibiteurs de la tyrosine kinase
- Sirolimus
- Tacrolimus
- 11- (2-pyrrolidine-1-ylethoxy) -14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo (19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)) heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,10,12 (27), 16,21,23-décorène
Autres numéros d'identification d'étude
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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