Un ensayo de prevención de GVHD de fase I/II que combina pacritinib con inmunosupresión basada en sirolimus
El propósito de este estudio es examinar un nuevo enfoque para prevenir un problema grave después del trasplante llamado enfermedad de injerto contra huésped (abreviado como GVHD).
Este es un estudio de fase I/II de un solo grupo de pacritinib con sirolimus y tacrolimus (PAC/SIR/TAC) para la prevención de la EICH aguda después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (aloHCT) relacionado y no relacionado.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La GVHD es un problema común que ocurre después del trasplante a pesar del uso de medicamentos inmunosupresores estándar (estos se llaman sirolimus y tacrolimus). La GVHD puede provocar erupciones en la piel, náuseas, vómitos, diarrea y daño hepático. La GVHD grave puede poner en peligro la vida.
En este estudio, los investigadores agregarán un medicamento llamado pacritinib a la combinación de sirolimus y tacrolimus para ver si este enfoque puede prevenir la GVHD de manera más efectiva. Pacritinib es un medicamento que se usa para tratar una enfermedad de la médula ósea llamada mielofibrosis Pacritinib apaga un interruptor en las células llamado Janus Kinase 2 (JAK2). Pacritinib es un medicamento en investigación utilizado en varios ensayos clínicos y no aprobado por la FDA. JAK2 es un importante regulador de la inflamación. Se cree que esta inflamación contribuye a la GVHD. Pacritinib puede desactivar esta inflamación al inhibir JAK2. La investigación ha demostrado que el bloqueo de JAK2 previene la EICH en ratones y también reduce la EICH grave en pacientes trasplantados. Los médicos de Moffitt han identificado que la inflamación de JAK2 es una causa importante de GVHD y está presente mucho antes de que los pacientes desarrollen síntomas de GVHD. Este ensayo estudiará qué tan bien pacritinib elimina la inflamación durante el trasplante y si previene la GVHD cuando se agrega a nuestros medicamentos estándar.
Pacritinib comenzará el día del trasplante del participante (Día 0) y continuará hasta 70 días después del trasplante.
Sirolimus se administrará el día antes del trasplante y se continuará diariamente durante al menos un año.
El tacrolimus comenzará 3 días antes del trasplante y se administrará durante al menos 50 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Debe tener disponible un injerto alogénico de células madre hematopoyéticas de sangre periférica de donante compatible 8/8 HLA-A, -B, -C y -DRB1 relacionado o no relacionado.
- Consentimiento informado firmado.
- Leucemia mieloide aguda, mielodisplasia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, neoplasias mieloproliferativas, linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin que requieren un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) compatible. La leucemia aguda (AML o ALL) debe estar en remisión completa definida como: <5 % de blastos en la médula sin evidencia morfológica de leucemia, sin blastos periféricos, >20 % de células en la médula y recuento absoluto de neutrófilos periféricos >1000/uL (la recuperación de plaquetas es no requerido). Mielodisplasia (MDS) y leucemia mieloide crónica (CML): Debe tener <5% de blastos en la médula. Neoplasias mieloproliferativas (MPN): debe tener <5% de blastos periféricos/médulares. Nota: Se permite el uso previo de un inhibidor de JAK2 hasta 4 semanas antes del día 0 de alloHCT. Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: debe tener una enfermedad quimiosensible.
- Función adecuada de los órganos vitales.
- Estado funcional: Puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 80 %.
Elegibilidad del donante:
- Los donantes elegibles incluirán hermanos sanos, parientes o donantes no emparentados que coincidan con el paciente en HLA-A, B, C y DRB1 mediante tipificación de alta resolución según lo definido por Collaborative Trials Network.
Criterio de exclusión:
- Infección activa no controlada con la terapia antimicrobiana adecuada.
- Antecedentes de infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C activa.
- Globulina antitimocito, alemtuzumab, bortezomib o ciclofosfamida postrasplante como parte de la profilaxis de la EICH.
- Factores de comorbilidad del dolor con puntuación total >4.
- Cualquier paciente que anticipe o esté programado para recibir un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor de FLT3 o un inhibidor de JAK2 (fuera de este estudio) después de un TCH.
- QTc>450ms por corrección de Fridericia.
- Tiempo de trombina (TT), tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >2 veces el límite superior normal (LSN).
- Comorbilidades/eventos adversos cardíacos no QTc recientes (en los últimos 6 meses) de grado 3 o superior.
- Arritmias cardíacas recientes o en curso de grado 3 o superior, antecedentes familiares de QT largo.
síndrome, o potasio sérico <3,0 mEq/L que es persistente y refractario a la corrección.
- Eventos hemorrágicos recientes o en curso de grado 3 o superior.
- Enfermedad cardiovascular sintomática o no controlada, infarto de miocardio o angina grave/inestable en los últimos 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1, Nivel 1: Pacritinib con Sirolimus y Tacrolimus
Después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas de atención estándar, se agregará pacritinib al tratamiento estándar con sirolimus y tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Se comenzarán a tomar 100 mg de Pacritinib por vía oral el día del trasplante del participante (día 0) y continuarán hasta 70 días después del trasplante. Se administrará sirolimus el día antes del trasplante y se continuará diariamente durante al menos un año. Tacrolimus comenzará 3 días antes del trasplante y se administrará durante al menos 50 días. |
Dosis y horario de pacritinib: 200 mg dos veces al día (BID) por vía oral desde el día 0 hasta el día +100.
El PAC se reducirá gradualmente al 50 % de la dosis total en el día +70, luego al 25 % de la dosis total en el día +84 y luego se detendrá en el día +100 (+/- 7 días).
Otros nombres:
Sirolimus (SIR) se administrará y dosificará de acuerdo con la práctica estándar del Departamento de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Moffitt Cancer Center.
Se permite la discreción del médico tratante con respecto al momento, la rapidez y la finalización de la reducción gradual de SIR.
Los niveles de SIR serán monitoreados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del programa.
Las modificaciones de dosis de SIR para el uso simultáneo de inhibidores o inductores de CYP3A4 se basarán en los procedimientos operativos estándar del programa.
Otros nombres:
El tacrolimus (TAC) se administrará y dosificará de acuerdo con la práctica estándar del Departamento de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Moffitt Cancer Center.
Se permite la discreción del médico tratante con respecto al momento, la rapidez y la finalización de la reducción del TAC.
Los niveles de TAC serán monitoreados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del programa.
Las modificaciones de dosis de TAC para el uso simultáneo de inhibidores o inductores de CYP3A4 se basarán en los procedimientos operativos estándar del programa.
Otros nombres:
Los pacientes se someterán a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (aloHCT) como parte de su tratamiento de atención estándar.
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Experimental: Fase 1, Nivel 2: Pacritinib con Sirolimus y Tacrolimus
Después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas de atención estándar, se agregará pacritinib al tratamiento estándar con sirolimus y tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Se comenzarán a tomar 100 mg de pacritinib por vía oral dos veces al día a partir del día del trasplante del participante (día 0) y continuará hasta 70 días después del trasplante. Se administrará sirolimus el día antes del trasplante y se continuará diariamente durante al menos un año. Tacrolimus comenzará 3 días antes del trasplante y se administrará durante al menos 50 días. |
Dosis y horario de pacritinib: 200 mg dos veces al día (BID) por vía oral desde el día 0 hasta el día +100.
El PAC se reducirá gradualmente al 50 % de la dosis total en el día +70, luego al 25 % de la dosis total en el día +84 y luego se detendrá en el día +100 (+/- 7 días).
Otros nombres:
Sirolimus (SIR) se administrará y dosificará de acuerdo con la práctica estándar del Departamento de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Moffitt Cancer Center.
Se permite la discreción del médico tratante con respecto al momento, la rapidez y la finalización de la reducción gradual de SIR.
Los niveles de SIR serán monitoreados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del programa.
Las modificaciones de dosis de SIR para el uso simultáneo de inhibidores o inductores de CYP3A4 se basarán en los procedimientos operativos estándar del programa.
Otros nombres:
El tacrolimus (TAC) se administrará y dosificará de acuerdo con la práctica estándar del Departamento de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Moffitt Cancer Center.
Se permite la discreción del médico tratante con respecto al momento, la rapidez y la finalización de la reducción del TAC.
Los niveles de TAC serán monitoreados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del programa.
Las modificaciones de dosis de TAC para el uso simultáneo de inhibidores o inductores de CYP3A4 se basarán en los procedimientos operativos estándar del programa.
Otros nombres:
Los pacientes se someterán a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (aloHCT) como parte de su tratamiento de atención estándar.
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Experimental: Fase 2: Pacritinib con Sirolimus y Tacrolimus
Después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas de atención estándar, se agregará pacritinib al tratamiento estándar con sirolimus y tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Los pacientes tomarán Pacritinib en el MTD: se comenzará a tomar 100 mg de Pacritinib por vía oral dos veces al día a partir del día del trasplante del participante (día 0) y continuará hasta 70 días después del trasplante. Se administrará sirolimus el día antes del trasplante y se continuará diariamente durante al menos un año. Tacrolimus comenzará 3 días antes del trasplante y se administrará durante al menos 50 días. |
Dosis y horario de pacritinib: 200 mg dos veces al día (BID) por vía oral desde el día 0 hasta el día +100.
El PAC se reducirá gradualmente al 50 % de la dosis total en el día +70, luego al 25 % de la dosis total en el día +84 y luego se detendrá en el día +100 (+/- 7 días).
Otros nombres:
Sirolimus (SIR) se administrará y dosificará de acuerdo con la práctica estándar del Departamento de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Moffitt Cancer Center.
Se permite la discreción del médico tratante con respecto al momento, la rapidez y la finalización de la reducción gradual de SIR.
Los niveles de SIR serán monitoreados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del programa.
Las modificaciones de dosis de SIR para el uso simultáneo de inhibidores o inductores de CYP3A4 se basarán en los procedimientos operativos estándar del programa.
Otros nombres:
El tacrolimus (TAC) se administrará y dosificará de acuerdo con la práctica estándar del Departamento de Trasplante de Sangre y Médula Ósea del Moffitt Cancer Center.
Se permite la discreción del médico tratante con respecto al momento, la rapidez y la finalización de la reducción del TAC.
Los niveles de TAC serán monitoreados de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del programa.
Las modificaciones de dosis de TAC para el uso simultáneo de inhibidores o inductores de CYP3A4 se basarán en los procedimientos operativos estándar del programa.
Otros nombres:
Los pacientes se someterán a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (aloHCT) como parte de su tratamiento de atención estándar.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Actividad estadística
Periodo de tiempo: hasta 21 días
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Actividad de STAT3 en células T CD4+ circulantes. Esto equivale a 5,5 cucharadas de sangre por cada evaluación. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislarán mediante gradiente de densidad de Ficoll. Las PBMC se estimularán con IL-6 durante 20 minutos para activar STAT3. Las fosfoproteínas se analizarán dentro de las células T mediante citometría de flujo. El resultado informado es %pSTAT3+CD4+ células T en el día +21. |
hasta 21 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de EICH aguda
Periodo de tiempo: hasta 100 días
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Incidencia acumulada de EICH aguda.
Los participantes serán monitoreados en busca de signos clínicos de EICH aguda.
La GVHD aguda se calificará según las pautas de consenso de 1995.
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hasta 100 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Enlaces Útiles
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedad de injerto contra huésped
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Inhibidores de calcineurina
- Tacrolimus
- Sirolimus
- Inhibidores de tirosina quinasa
Otros números de identificación del estudio
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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