Vaiheen I/II GVHD-ehkäisykoe, jossa pakritinibi yhdistettiin sirolimuusipohjaiseen immuunisuppressioon
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia uutta lähestymistapaa vakavan ongelman ehkäisemiseksi elinsiirron jälkeen, jota kutsutaan graft vs. host -taudiksi (lyhennettynä GVHD).
Tämä on yksihaarainen, vaiheen I/II, pakritinibin ja sirolimuusin ja takrolimuusin (PAC/SIR/TAC) tutkimus akuutin GVHD:n ehkäisyyn samankaltaisen ja riippumattoman allogeenisen hematopoieettisen solusiirron (alloHCT) jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
GVHD on yleinen ongelma, joka ilmenee elinsiirron jälkeen huolimatta tavallisten immuunivastetta heikentävien lääkkeiden käytöstä (näitä kutsutaan sirolimuusiksi ja takrolimuusiksi). GVHD voi aiheuttaa ihottumaa, pahoinvointia, oksentelua, ripulia ja maksavaurioita. Vaikea GVHD voi olla hengenvaarallinen.
Tässä tutkimuksessa tutkijat lisäävät sirolimuusin ja takrolimuusin yhdistelmään pakritinibi-nimisen lääkkeen nähdäkseen, voiko tämä lähestymistapa estää tehokkaammin GVHD:n. Pakritinibi on lääke, jota käytetään myelofibroosiksi kutsutun luuydinsairauden hoitoon. Pakritinibi sammuttaa Janus Kinase 2 (JAK2) -nimisen solujen kytkimen. Pakritinibi on tutkimuslääke, jota käytetään useissa kliinisissä tutkimuksissa ja jota FDA ei ole hyväksynyt. JAK2 on tärkeä tulehduksen säätelijä. Tämän tulehduksen uskotaan myötävaikuttavan GVHD:hen. Pakritinibi pystyy sammuttamaan tämän tulehduksen estämällä JAK2:ta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että JAK2:n estäminen estää GVHD:tä hiirillä ja vähentää myös vaikeaa GVHD:tä elinsiirtopotilailla. Moffittin lääkärit ovat havainneet, että JAK2:n aiheuttama tulehdus on tärkeä GVHD:n syy, ja sitä esiintyy paljon ennen kuin potilaille kehittyy GVHD-oireita. Tässä tutkimuksessa tutkitaan, kuinka hyvin pakritinibi sammuttaa tulehduksen siirron aikana ja estääkö se GVHD:tä lisättynä standardilääkkeihimme.
Pakritinibi alkaa osallistujan siirtopäivänä (päivä 0) ja jatkuu 70 päivää elinsiirron jälkeen.
Sirolimuusia annetaan elinsiirtoa edeltävänä päivänä ja sitä jatketaan päivittäin vähintään vuoden ajan.
Takrolimuusihoito aloitetaan 3 päivää ennen elinsiirtoa ja sitä annetaan vähintään 50 päivän ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Yhdysvallat, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55455
- University of Minnesota
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Käytettävissä on oltava 8/8 HLA-A-, -B-, -C- ja -DRB1-yhteensopiva luovuttajan allogeeninen hematopoieettinen perifeerisen veren kantasolusiirre.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
- Akuutti myelooinen leukemia, myelodysplasia, akuutti lymfoblastinen leukemia, krooninen myelooinen leukemia, krooninen lymfaattinen leukemia, myeloproliferatiiviset kasvaimet, Hodgkin-lymfooma tai non-Hodgkin-lymfooma, jotka vaativat vastaavan allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT). Akuutin leukemian (AML tai ALL) on oltava täydellisessä remissiossa: < 5 % luuytimen blasteja, joissa ei ole morfologisia merkkejä leukemiasta, ei perifeerisiä blasteja, luuytimen solutaso > 20 % ja ääreissolujen absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/ul (verihiutaleiden palautuminen on ei vaadittu). Myelodysplasia (MDS) ja krooninen myelooinen leukemia (CML): Luuytimen blasteja on oltava <5 %. Myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN): On oltava < 5 % perifeerisiä/ytimen blasteja. Huomautus: JAK2-estäjän aikaisempi käyttö on sallittua enintään 4 viikkoa ennen alloHCT-päivää 0. Hodgkin-lymfooma ja non-Hodgkin-lymfooma: On oltava kemosensitiivinen sairaus.
- Riittävä elintärkeiden elinten toiminta.
- Suorituskyvyn tila: Karnofsky Performance Status Score ≥ 80%.
Lahjoittajien kelpoisuus:
- Soveltuviin luovuttajiin kuuluvat terveet sisarukset, sukulaiset tai ei-sukulaiset luovuttajat, jotka yhdistetään potilaaseen HLA-A-, B-, C- ja DRB1-arvoissa korkearesoluutioisella tyypitysmenetelmällä Collaborative Trials Networkin määrittelemällä tavalla.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivista infektiota ei saada hallintaan asianmukaisella antimikrobisella hoidolla.
- Aiempi HIV-, hepatiitti B- tai aktiivinen hepatiitti C -infektio.
- Anti-tymosyyttiglobuliini, alemtutsumabi, bortetsomibi tai siirron jälkeinen syklofosfamidi osana GVHD-profylaksiaa.
- Sorrorin rinnakkaissairaustekijät kokonaispistemäärällä >4.
- Kaikki potilaat, jotka odottavat tai joiden on määrä saada tyrosiinikinaasi-inhibiittoria, FLT3-estäjää tai JAK2-estäjää (tämän tutkimuksen ulkopuolella) HCT:n jälkeen.
- QTc>450 ms per Friderician korjaus.
- Trombiiniaika (TT), protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 2x normaalin yläraja (ULN).
- Asteen 3 tai korkeampi äskettäiset (viimeisten 6 kuukauden aikana) tai meneillään olevat ei-QTc-aikaiset sydämen haittatapahtumat/sairaudet.
- Asteen 3 tai korkeampi äskettäiset tai meneillään olevat sydämen rytmihäiriöt, suvussa pitkä QT.
oireyhtymä tai seerumin kalium <3,0 mekv/l, joka on pysyvä ja kestä korjausta.
- Asteen 3 tai korkeampi äskettäiset tai meneillään olevat verenvuototapahtumat.
- Oireinen tai hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, sydäninfarkti tai vaikea/epästabiili angina pectoris viimeisen 6 kuukauden aikana tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vaihe 1, taso 1: Pakritinibi sirolimuusin ja takrolimuusin kanssa
Normaalihoidon allogeenisten hematopoieettisten solujen siirron jälkeen pakritinibi lisätään tavanomaiseen sirolimuusi- ja takrolimuusihoitoon (PAC/SIR/TAC). 100 mg pakritinibia otetaan suun kautta osallistujan siirtopäivänä (päivä 0) ja sitä jatketaan 70 päivää elinsiirron jälkeen. Sirolimuusia annetaan elinsiirtoa edeltävänä päivänä ja sitä jatketaan päivittäin vähintään vuoden ajan. Takrolimuusihoito aloitetaan 3 päivää ennen elinsiirtoa ja sitä annetaan vähintään 50 päivän ajan. |
Pakritinibin annos ja aikataulu: 200 mg kahdesti päivässä (BID) suun kautta päivästä 0 päivään +100.
PAC pienennetään 50 %:iin kokonaisannoksesta päivänä +70, sitten 25 %:iin kokonaisannoksesta päivänä +84, sitten lopetetaan päivänä +100 (+/- 7 päivää).
Muut nimet:
Sirolimuusia (SIR) annetaan ja annostellaan Moffitt Cancer Centerin, Department of Blood and Marrow Transplantation -standardin mukaisesti.
Hoitavan lääkärin harkintavalta on sallittu SIR-kartoituksen ajoituksen, nopeuden ja loppuunsaattamisen suhteen.
SIR-tasoja seurataan ohjelman standardien toimintaohjeiden mukaisesti.
SIR:n annosmuutokset CYP3A4-estäjien tai -induktorien samanaikaista käyttöä varten perustuvat ohjelman standarditoimintamenetelmiin.
Muut nimet:
Takrolimuusia (TAC) annetaan ja annostellaan Moffitt Cancer Centerin, Department of Blood and Marrow Transplantation -standardin mukaisesti.
Hoitavan lääkärin harkintavalta on sallittu TAC-kartoituksen ajoituksen, nopeuden ja loppuunsaattamisen suhteen.
TAC-tasoja seurataan ohjelman vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti.
TAC-annoksen muuttaminen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien samanaikaista käyttöä varten perustuu ohjelman standarditoimintamenettelyihin.
Muut nimet:
Potilaille tehdään allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (alloHCT) osana normaalia hoitoa.
|
|
Kokeellinen: Vaihe 1, taso 2: Pakritinibi sirolimuusin ja takrolimuusin kanssa
Normaalihoidon allogeenisten hematopoieettisten solujen siirron jälkeen pakritinibi lisätään tavanomaiseen sirolimuusi- ja takrolimuusihoitoon (PAC/SIR/TAC). 100 mg pakritinibia otetaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa osallistujan siirtopäivästä (päivä 0) ja sitä jatketaan 70 päivään elinsiirron jälkeen. Sirolimuusia annetaan elinsiirtoa edeltävänä päivänä ja sitä jatketaan päivittäin vähintään vuoden ajan. Takrolimuusihoito aloitetaan 3 päivää ennen elinsiirtoa ja sitä annetaan vähintään 50 päivän ajan. |
Pakritinibin annos ja aikataulu: 200 mg kahdesti päivässä (BID) suun kautta päivästä 0 päivään +100.
PAC pienennetään 50 %:iin kokonaisannoksesta päivänä +70, sitten 25 %:iin kokonaisannoksesta päivänä +84, sitten lopetetaan päivänä +100 (+/- 7 päivää).
Muut nimet:
Sirolimuusia (SIR) annetaan ja annostellaan Moffitt Cancer Centerin, Department of Blood and Marrow Transplantation -standardin mukaisesti.
Hoitavan lääkärin harkintavalta on sallittu SIR-kartoituksen ajoituksen, nopeuden ja loppuunsaattamisen suhteen.
SIR-tasoja seurataan ohjelman standardien toimintaohjeiden mukaisesti.
SIR:n annosmuutokset CYP3A4-estäjien tai -induktorien samanaikaista käyttöä varten perustuvat ohjelman standarditoimintamenetelmiin.
Muut nimet:
Takrolimuusia (TAC) annetaan ja annostellaan Moffitt Cancer Centerin, Department of Blood and Marrow Transplantation -standardin mukaisesti.
Hoitavan lääkärin harkintavalta on sallittu TAC-kartoituksen ajoituksen, nopeuden ja loppuunsaattamisen suhteen.
TAC-tasoja seurataan ohjelman vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti.
TAC-annoksen muuttaminen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien samanaikaista käyttöä varten perustuu ohjelman standarditoimintamenettelyihin.
Muut nimet:
Potilaille tehdään allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (alloHCT) osana normaalia hoitoa.
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2: Pakritinibi sirolimuusin ja takrolimuusin kanssa
Normaalihoidon allogeenisten hematopoieettisten solujen siirron jälkeen pakritinibi lisätään tavanomaiseen sirolimuusi- ja takrolimuusihoitoon (PAC/SIR/TAC). Potilaat ottavat pakritinibia MTD:ssä: 100 mg pakritinibia otetaan suun kautta kahdesti vuorokaudessa osallistujan siirtopäivästä (päivä 0) ja sitä jatketaan 70 päivään elinsiirron jälkeen. Sirolimuusia annetaan elinsiirtoa edeltävänä päivänä ja sitä jatketaan päivittäin vähintään vuoden ajan. Takrolimuusihoito aloitetaan 3 päivää ennen elinsiirtoa ja sitä annetaan vähintään 50 päivän ajan. |
Pakritinibin annos ja aikataulu: 200 mg kahdesti päivässä (BID) suun kautta päivästä 0 päivään +100.
PAC pienennetään 50 %:iin kokonaisannoksesta päivänä +70, sitten 25 %:iin kokonaisannoksesta päivänä +84, sitten lopetetaan päivänä +100 (+/- 7 päivää).
Muut nimet:
Sirolimuusia (SIR) annetaan ja annostellaan Moffitt Cancer Centerin, Department of Blood and Marrow Transplantation -standardin mukaisesti.
Hoitavan lääkärin harkintavalta on sallittu SIR-kartoituksen ajoituksen, nopeuden ja loppuunsaattamisen suhteen.
SIR-tasoja seurataan ohjelman standardien toimintaohjeiden mukaisesti.
SIR:n annosmuutokset CYP3A4-estäjien tai -induktorien samanaikaista käyttöä varten perustuvat ohjelman standarditoimintamenetelmiin.
Muut nimet:
Takrolimuusia (TAC) annetaan ja annostellaan Moffitt Cancer Centerin, Department of Blood and Marrow Transplantation -standardin mukaisesti.
Hoitavan lääkärin harkintavalta on sallittu TAC-kartoituksen ajoituksen, nopeuden ja loppuunsaattamisen suhteen.
TAC-tasoja seurataan ohjelman vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti.
TAC-annoksen muuttaminen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien samanaikaista käyttöä varten perustuu ohjelman standarditoimintamenettelyihin.
Muut nimet:
Potilaille tehdään allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (alloHCT) osana normaalia hoitoa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
STAT-toiminta
Aikaikkuna: jopa 21 päivää
|
STAT3-aktiivisuus kiertävissä CD4+ T-soluissa. Tämä vastaa 5,5 ruokalusikallista verta jokaisessa arvioinnissa. Perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC) eristetään Ficoll-tiheysgradientilla. PBMC:itä stimuloidaan IL-6:lla 20 minuutin ajan STAT3:n aktivoimiseksi. Fosfoproteiinit analysoidaan T-soluissa virtaussytometrialla. Raportoitu tulos on %pSTAT3+CD4+T-solut päivänä +21. |
jopa 21 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akuutin GVHD:n ilmaantuvuus
Aikaikkuna: jopa 100 päivää
|
Akuutin GVHD:n kumulatiivinen ilmaantuvuus.
Osallistujia seurataan akuutin GVHD:n kliinisten oireiden varalta.
Akuutti GVHD luokitellaan vuoden 1995 konsensusohjeiden mukaan.
|
jopa 100 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Siirrännäinen vs. isäntätauti
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Proteiinikinaasin estäjät
- Orgaaniset kemikaalit
- Farmakologiset vaikutukset
- Kemialliset vaikutukset ja käyttötarkoitukset
- Makrolidit
- Laktotonit
- Tyrosiinikinaasin estäjät
- Sirolimus
- Takrolimuusi
- 11- (2-pyrrolidiini-1-yyletoksi) -14,19-dioxa-5,7,26-triatsatetrasyklo (19.3.1,1 (2,6) .1 (8,12)) heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,10,12 (27), 16,21,23-Dekaeenia
Muut tutkimustunnusnumerot
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .