En fase I/II GVHD-forebyggingsstudie som kombinerer Pacritinib med Sirolimus-basert immunsuppresjon
Hensikten med denne studien er å undersøke en ny tilnærming for å forebygge et alvorlig problem etter transplantasjon kalt graft vs. host disease (forkortet GVHD).
Dette er en enkeltarms, fase I/II, studie av Pacritinib med Sirolimus og Takrolimus (PAC/SIR/TAC) for forebygging av akutt GVHD etter matchet relatert og urelatert allogen hematopoietisk celletransplantasjon (alloHCT).
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
GVHD er et vanlig problem som oppstår etter transplantasjon til tross for bruk av standard immundempende medisiner (disse kalles sirolimus og takrolimus). GVHD kan resultere i hudutslett, kvalme, oppkast, diaré og leverskade. Alvorlig GVHD kan være livstruende.
I denne studien vil etterforskere legge til et medikament kalt pacritinib til kombinasjonen av sirolimus og takrolimus for å se om denne tilnærmingen mer effektivt kan forhindre GVHD. Pacritinib er et legemiddel som brukes til å behandle en sykdom i benmargen kalt myelofibrose Pacritinib slår av en bryter i celler kalt Janus Kinase 2 (JAK2). Pacritinib er en undersøkelsesmedisin som brukes i flere kliniske studier og ikke godkjent av FDA. JAK2 er en viktig regulator av betennelse. Denne betennelsen antas å bidra til GVHD. Pacritinib er i stand til å slå av denne betennelsen ved å hemme JAK2. Forskning har vist at blokkering av JAK2 forhindrer GVHD hos mus og reduserer også alvorlig GVHD hos transplanterte pasienter. Leger ved Moffitt har identifisert at betennelse fra JAK2 er en viktig årsak til GVHD, og er tilstede i god tid før pasienter utvikler GVHD-symptomer. Denne studien vil studere hvor godt pacritinib slår av betennelse under transplantasjonen og om det forhindrer GVHD når det legges til våre standardmedisiner.
Pacritinib vil begynne dagen for deltakerens transplantasjon (dag 0) og vil fortsette til 70 dager etter transplantasjonen.
Sirolimus vil bli gitt dagen før transplantasjonen og fortsettes daglig i minst ett år.
Takrolimus vil begynne 3 dager før transplantasjon og gis i minst 50 dager.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Forente stater, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55455
- University of Minnesota
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Må ha en tilgjengelig 8/8 HLA-A, -B, -C og -DRB1 matchet-relatert eller urelatert donor allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon fra perifert blod.
- Signert informert samtykke.
- Akutt myeloid leukemi, myelodysplasi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk myeloid leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, myeloproliferative neoplasmer, Hodgkin lymfom eller non-Hodgkin lymfom som krever en matchet allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Akutt leukemi (AML eller ALL) må være i fullstendig remisjon definert som: <5 % margeksploser uten morfologiske tegn på leukemi, ingen perifere blaster, marg >20 % cellulært og perifert absolutt nøytrofiltall >1000/uL (blodplategjenvinning er ikke obligatorisk). Myelodysplasi (MDS) og kronisk myeloid leukemi (CML): Må ha <5 % margeksploser. Myeloproliferative neoplasmer (MPN): Må ha <5 % perifere/margblaster. Merk: Tidligere bruk av en JAK2-hemmer er tillatt opptil 4 uker før dag 0 av alloHCT. Hodgkin og non-Hodgkin lymfom: Må ha kjemosensitiv sykdom.
- Tilstrekkelig vital organfunksjon.
- Ytelsesstatus: Karnofsky Performance Status Score ≥ 80 %.
Giverberettigelse:
- Kvalifiserte givere vil inkludere friske søsken, slektninger eller ubeslektede givere som matches med pasienten ved HLA-A, B, C og DRB1 ved høyoppløselig typing som definert av Collaborative Trials Network.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv infeksjon ikke kontrollert med passende antimikrobiell behandling.
- Historie med HIV, hepatitt B eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
- Anti-tymocyttglobulin, alemtuzumab, bortezomib eller cyklofosfamid etter transplantasjon som en del av GVHD-profylakse.
- Sorrors komorbiditetsfaktorer med totalskår >4.
- Enhver pasient som forventer eller planlegger å motta en tyrosinkinasehemmer, FLT3-hemmer eller JAK2-hemmer (utenfor denne studien) etter HCT.
- QTc>450ms per Fridericias korreksjon.
- Trombintid (TT), protrombintid (PT) eller delvis tromboplastintid (PTT) >2x øvre normalgrense (ULN).
- Grad 3 eller høyere nylig (innen de siste 6 månedene) eller pågående ikke-QTc hjertebivirkninger/komorbiditeter.
- Grad 3 eller høyere nylige eller pågående hjerterytmeforstyrrelser, familiehistorie med lang QT.
syndrom, eller serumkalium <3,0 mEq/L som er vedvarende og motstandsdyktig mot korreksjon.
- Grad 3 eller høyere nylige eller pågående blødningshendelser.
- Symptomatisk eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, hjerteinfarkt eller alvorlig/ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene, eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase 1, nivå 1: Pacritinib med Sirolimus og Takrolimus
Etter standardbehandling av allogen hematopoietisk celletransplantasjon, vil Pacritinib bli lagt til standardbehandling med Sirolimus og Takrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg Pacritinib vil begynne å tas gjennom munnen dagen for deltakerens transplantasjon (dag 0) og vil fortsette til 70 dager etter transplantasjonen. Sirolimus vil bli gitt dagen før transplantasjonen og fortsettes daglig i minst ett år. Takrolimus vil begynne 3 dager før transplantasjon og gis i minst 50 dager. |
Pacritinib Dose og tidsplan: 200 mg to ganger daglig (BID) oralt fra dag 0 til dag +100.
PAC vil trappes ned til 50 % av den totale dosen på dag +70, deretter 25 % av total dose på dag +84, og deretter stoppe ved dag +100 (+/- 7 dager).
Andre navn:
Sirolimus (SIR) vil bli administrert og dosert i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standard praksis.
Behandlende leges skjønn er tillatt med hensyn til timing, hurtighet og fullføring av SIR-nedskjæring.
SIR-nivåer vil bli overvåket i henhold til programmets standard driftsprosedyrer.
Doseendringer av SIR for samtidig bruk av CYP3A4-hemmere eller -induktorer vil være basert på programstandard operasjonsprosedyrer.
Andre navn:
Takrolimus (TAC) vil bli administrert og dosert i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standard praksis.
Behandlende leges skjønn er tillatt med hensyn til timing, hurtighet og fullføring av TAC-nedskjæring.
TAC-nivåer vil bli overvåket i henhold til programmets standard driftsprosedyrer.
Doseendringer av TAC for samtidig bruk av CYP3A4-hemmere eller -induktorer vil være basert på programstandard operasjonsprosedyrer.
Andre navn:
Pasienter vil gjennomgå allogen hematopoietisk celletransplantasjon (alloHCT) som en del av standardbehandlingen.
|
|
Eksperimentell: Fase 1, nivå 2: Pacritinib med Sirolimus og Takrolimus
Etter standardbehandling av allogen hematopoietisk celletransplantasjon, vil Pacritinib bli lagt til standardbehandling med Sirolimus og Takrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg Pacritinib vil begynne å tas gjennom munnen to ganger daglig fra dagen for deltakerens transplantasjon (dag 0) og fortsette til 70 dager etter transplantasjonen. Sirolimus vil bli gitt dagen før transplantasjonen og fortsettes daglig i minst ett år. Takrolimus vil begynne 3 dager før transplantasjon og gis i minst 50 dager. |
Pacritinib Dose og tidsplan: 200 mg to ganger daglig (BID) oralt fra dag 0 til dag +100.
PAC vil trappes ned til 50 % av den totale dosen på dag +70, deretter 25 % av total dose på dag +84, og deretter stoppe ved dag +100 (+/- 7 dager).
Andre navn:
Sirolimus (SIR) vil bli administrert og dosert i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standard praksis.
Behandlende leges skjønn er tillatt med hensyn til timing, hurtighet og fullføring av SIR-nedskjæring.
SIR-nivåer vil bli overvåket i henhold til programmets standard driftsprosedyrer.
Doseendringer av SIR for samtidig bruk av CYP3A4-hemmere eller -induktorer vil være basert på programstandard operasjonsprosedyrer.
Andre navn:
Takrolimus (TAC) vil bli administrert og dosert i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standard praksis.
Behandlende leges skjønn er tillatt med hensyn til timing, hurtighet og fullføring av TAC-nedskjæring.
TAC-nivåer vil bli overvåket i henhold til programmets standard driftsprosedyrer.
Doseendringer av TAC for samtidig bruk av CYP3A4-hemmere eller -induktorer vil være basert på programstandard operasjonsprosedyrer.
Andre navn:
Pasienter vil gjennomgå allogen hematopoietisk celletransplantasjon (alloHCT) som en del av standardbehandlingen.
|
|
Eksperimentell: Fase 2: Pacritinib med Sirolimus og Takrolimus
Etter standardbehandling av allogen hematopoietisk celletransplantasjon, vil Pacritinib bli lagt til standardbehandling med Sirolimus og Takrolimus (PAC/SIR/TAC). Pasienter vil ta Pacritinib ved MTD: 100 mg Pacritinib vil begynne å tas gjennom munnen to ganger daglig fra dagen for deltakerens transplantasjon (dag 0) og fortsette til 70 dager etter transplantasjonen. Sirolimus vil bli gitt dagen før transplantasjonen og fortsettes daglig i minst ett år. Takrolimus vil begynne 3 dager før transplantasjon og gis i minst 50 dager. |
Pacritinib Dose og tidsplan: 200 mg to ganger daglig (BID) oralt fra dag 0 til dag +100.
PAC vil trappes ned til 50 % av den totale dosen på dag +70, deretter 25 % av total dose på dag +84, og deretter stoppe ved dag +100 (+/- 7 dager).
Andre navn:
Sirolimus (SIR) vil bli administrert og dosert i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standard praksis.
Behandlende leges skjønn er tillatt med hensyn til timing, hurtighet og fullføring av SIR-nedskjæring.
SIR-nivåer vil bli overvåket i henhold til programmets standard driftsprosedyrer.
Doseendringer av SIR for samtidig bruk av CYP3A4-hemmere eller -induktorer vil være basert på programstandard operasjonsprosedyrer.
Andre navn:
Takrolimus (TAC) vil bli administrert og dosert i henhold til Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation standard praksis.
Behandlende leges skjønn er tillatt med hensyn til timing, hurtighet og fullføring av TAC-nedskjæring.
TAC-nivåer vil bli overvåket i henhold til programmets standard driftsprosedyrer.
Doseendringer av TAC for samtidig bruk av CYP3A4-hemmere eller -induktorer vil være basert på programstandard operasjonsprosedyrer.
Andre navn:
Pasienter vil gjennomgå allogen hematopoietisk celletransplantasjon (alloHCT) som en del av standardbehandlingen.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
STAT-aktivitet
Tidsramme: opptil 21 dager
|
STAT3-aktivitet i sirkulerende CD4+ T-celler. Dette tilsvarer 5,5 spiseskjeer blod for hver vurdering. Perifere mononukleære blodceller (PBMC) vil bli isolert av Ficoll tetthetsgradient. PBMC-er vil bli stimulert med IL-6 i 20 minutter for å aktivere STAT3. Fosfoproteiner vil bli analysert i T-celler ved hjelp av flowcytometri. Resultatet som er rapportert er %pSTAT3+CD4+T-celler på dag +21. |
opptil 21 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av akutt GVHD
Tidsramme: opptil 100 dager
|
Kumulativ forekomst av akutt GVHD.
Deltakerne vil bli overvåket for kliniske tegn på akutt GVHD.
Akutt GVHD vil bli gradert i henhold til konsensusretningslinjene fra 1995.
|
opptil 100 dager
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Graft vs vertssykdom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antibakterielle midler
- Proteinkinasehemmere
- Antibiotika, antineoplastisk
- Antifungale midler
- Calcineurin-hemmere
- Takrolimus
- Sirolimus
- Tyrosinkinase-hemmere
Andre studie-ID-numre
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på GVHD
-
MaaT PharmaRekrutteringSteroid Refractory GVHD | Intestinal GVHDFrankrike
-
CSL BehringAvsluttet
-
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli...Rekruttering
-
Weill Medical College of Cornell UniversityAvsluttetGlukokortikosteroid refraktær akutt GVHDForente stater
-
Nationwide Children's HospitalDaisy FoundationFullførtGVHD | Hematopoetisk stamcelletransplantasjonForente stater
-
IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di BolognaFullførtGVHD | Allogen stamcelletransplantasjonItalia
-
University of SalamancaRekrutteringGVHD, kronisk | GVHD, AkuttSpania
-
daphne brockingtonUkjentKronisk GVHD etter HCT for kreft eller immunsykdomCanada
-
Ciusss de L'Est de l'Île de MontréalCentre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)Har ikke rekruttert ennå
-
Duke UniversityRekruttering
Kliniske studier på Pacritinib
-
CTI BioPharmaSGS S.A.FullførtMyelofibroseMoldova, Republikken, Tyskland
-
National Cancer Institute (NCI)Har ikke rekruttert ennåKSHV inflammatorisk cytokinsyndrom (KICS) | Kaposi Sarcoma Herpesvirus -Associated Multicentric Castleman DiseaseForente stater
-
CTI BioPharmaQPS-QualitixFullført
-
University of Michigan Rogel Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH)RekrutteringLymfoproliferative lidelser | T-celle neoplasmaForente stater
-
National University Hospital, SingaporeRekruttering
-
Baxalta now part of ShireCTI BioPharmaTilbaketrukket
-
University of Michigan Rogel Cancer CenterAvsluttetLymfoproliferative lidelser | Waldenstrom makroglobulinemi | Mantelcellelymfom | Lymfom, T-celle, kutan | Kronisk lymfatisk leukemi | Lymfoplasmacytisk lymfom | Lymfom, T-celle, perifertForente stater
-
University of Michigan Rogel Cancer CenterTilbaketrukketKronisk lymfatisk leukemi | Lymfom, små lymfocytterForente stater
-
National Cancer Institute (NCI)Har ikke rekruttert ennå
-
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandCTI BioPharma; Dutch Cancer SocietyAktiv, ikke rekrutterendeMyelofibroseNederland, Belgia