Próba zapobiegania GVHD fazy I/II łącząca pakrytynib z supresją immunologiczną na bazie syrolimusu
Celem tego badania jest zbadanie nowego podejścia do zapobiegania poważnemu problemowi po przeszczepie, zwanemu chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (w skrócie GVHD).
Jest to jednoramienne badanie fazy I/II pakrytynibu z syrolimusem i takrolimusem (PAC/SIR/TAC) w zapobieganiu ostrej GVHD po przeszczepieniu allogenicznych komórek krwiotwórczych pokrewnych i niespokrewnionych (alloHCT).
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
GVHD jest częstym problemem występującym po przeszczepie pomimo stosowania standardowych leków immunosupresyjnych (nazywanych syrolimusem i takrolimusem). GVHD może powodować wysypkę skórną, nudności, wymioty, biegunkę i uszkodzenie wątroby. Ciężka GVHD może zagrażać życiu.
W tym badaniu badacze dodadzą lek o nazwie pakrytynib do kombinacji syrolimusu i takrolimusu, aby sprawdzić, czy to podejście może skuteczniej zapobiegać GVHD. Pakrytynib jest lekiem stosowanym w leczeniu choroby szpiku kostnego zwanej zwłóknieniem szpiku Pakrytynib wyłącza w komórkach przełącznik zwany kinazą janusową 2 (JAK2). Pakrytynib jest lekiem eksperymentalnym stosowanym w kilku badaniach klinicznych i niezatwierdzonym przez FDA. JAK2 jest ważnym regulatorem stanu zapalnego. Uważa się, że to zapalenie przyczynia się do GVHD. Pakrytynib jest w stanie wyłączyć to zapalenie poprzez hamowanie JAK2. Badania wykazały, że blokowanie JAK2 zapobiega GVHD u myszy, a także zmniejsza ciężką GVHD u pacjentów po przeszczepach. Lekarze z Moffitt stwierdzili, że zapalenie wywołane przez JAK2 jest ważną przyczyną GVHD i jest obecne na długo przed wystąpieniem objawów GVHD u pacjentów. W tym badaniu zbadamy, jak dobrze pakrytynib wyłącza stan zapalny podczas przeszczepu i czy zapobiega GVHD po dodaniu go do naszych standardowych leków.
Pacritinib rozpocznie się w dniu przeszczepu uczestnika (dzień 0) i będzie kontynuowany do 70 dni po przeszczepie.
Sirolimus będzie podawany dzień przed przeszczepem i będzie podawany codziennie przez co najmniej rok.
Takrolimus rozpocznie się 3 dni przed przeszczepem i będzie podawany przez co najmniej 50 dni.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Stany Zjednoczone, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55455
- University of Minnesota
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Musi mieć dostępny przeszczep 8/8 HLA-A, -B, -C i -DRB1 spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych krwi obwodowej.
- Podpisana świadoma zgoda.
- Ostra białaczka szpikowa, mielodysplazja, ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa, przewlekła białaczka limfatyczna, nowotwory mieloproliferacyjne, chłoniak Hodgkina lub chłoniak nieziarniczy wymagający przeszczepu dopasowanych allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Ostra białaczka (AML lub ALL) musi być w stanie pełnej remisji, zdefiniowanej jako: <5% blastów w szpiku bez morfologicznych cech białaczki, brak blastów obwodowych, szpik >20% komórek i bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych >1000/ul (regeneracja płytek krwi jest nie wymagane). Mielodysplazja (MDS) i przewlekła białaczka szpikowa (CML): Musi mieć <5% blastów w szpiku. Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN): muszą mieć <5% blastów obwodowych / szpiku kostnego. Uwaga: wcześniejsze zastosowanie inhibitora JAK2 jest dozwolone do 4 tygodni przed dniem 0 alloHCT. Chłoniak Hodgkina i nieziarniczy: Musi mieć chorobę chemiowrażliwą.
- Odpowiednia funkcja ważnych narządów.
- Status sprawności: Ocena stanu sprawności Karnofsky'ego ≥ 80%.
Kwalifikowalność dawcy:
- Kwalifikujący się dawcy będą obejmować zdrowe rodzeństwo, krewnych lub niespokrewnionych dawców, którzy zostaną dopasowani do pacjenta pod względem HLA-A, B, C i DRB1 za pomocą typowania w wysokiej rozdzielczości, zgodnie z definicją sieci Collaborative Trials Network.
Kryteria wyłączenia:
- Aktywna infekcja niekontrolowana odpowiednią terapią przeciwdrobnoustrojową.
- Historia HIV, zapalenia wątroby typu B lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
- Globulina antytymocytarna, alemtuzumab, bortezomib lub potransplantacyjny cyklofosfamid w ramach profilaktyki GVHD.
- Czynniki współzachorowalności Sorror z wynikiem całkowitym >4.
- Każdy pacjent spodziewający się lub planowany do otrzymania inhibitora kinazy tyrozynowej, inhibitora FLT3 lub inhibitora JAK2 (poza tym badaniem) po HCT.
- QTc>450ms na poprawkę Fridericia.
- Czas trombinowy (TT), czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny (PTT) >2x górna granica normy (GGN).
- Niedawne (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub trwające kardiologiczne zdarzenia niepożądane/choroby współistniejące stopnia 3. lub wyższego.
- Niedawne lub trwające zaburzenia rytmu serca stopnia 3. lub wyższego, długi odstęp QT w wywiadzie rodzinnym.
lub stężenie potasu w surowicy <3,0 mEq/l, które jest trwałe i oporne na korekcję.
- Niedawne lub trwające krwawienia stopnia 3. lub wyższego.
- Objawowa lub niekontrolowana choroba układu krążenia, zawał mięśnia sercowego lub ciężka/niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Zapobieganie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Faza 1, poziom 1: Pakrytynib z syrolimusem i takrolimusem
Po standardowym allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych Pakrytynib zostanie dodany do standardowego leczenia syrolimusem i takrolimusem (PAC/SIR/TAC). Rozpoczęcie przyjmowania leku Pacritinib w dawce 100 mg doustnie w dniu przeszczepu uczestnika (dzień 0) będzie kontynuowane do 70 dni po przeszczepieniu. Syrolimus będzie podawany dzień przed przeszczepieniem i podawanie go codziennie przez co najmniej rok. Leczenie takrolimusem rozpoczyna się 3 dni przed przeszczepieniem i będzie podawane przez co najmniej 50 dni. |
Dawka i schemat pakrytynibu: 200 mg dwa razy dziennie (BID) doustnie od dnia 0 do dnia +100.
PAC zostanie zmniejszony do 50% całkowitej dawki w dniu +70, następnie do 25% całkowitej dawki w dniu +84, a następnie zatrzymany w dniu +100 (+/- 7 dni).
Inne nazwy:
Sirolimus (SIR) będzie podawany i dawkowany zgodnie ze standardową praktyką Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Dozwolona jest decyzja lekarza prowadzącego w odniesieniu do czasu, szybkości i zakończenia stopniowania SIR.
Poziomy SIR będą monitorowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi programu.
Modyfikacje dawki SIR w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów lub induktorów CYP3A4 będą oparte na standardowych procedurach operacyjnych programu.
Inne nazwy:
Takrolimus (TAC) będzie podawany i dawkowany zgodnie ze standardową praktyką Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Dozwolona jest decyzja lekarza prowadzącego w odniesieniu do czasu, szybkości i zakończenia zmniejszania TAC.
Poziomy TAC będą monitorowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi programu.
Modyfikacje dawki TAC w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów lub induktorów CYP3A4 będą oparte na standardowych procedurach operacyjnych programu.
Inne nazwy:
Pacjenci zostaną poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek krwiotwórczych (alloHCT) w ramach standardowego leczenia.
|
|
Eksperymentalny: Faza 1, Poziom 2: Pakrytynib z syrolimusem i takrolimusem
Po standardowym allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych Pakrytynib zostanie dodany do standardowego leczenia syrolimusem i takrolimusem (PAC/SIR/TAC). Rozpocznie się przyjmowanie leku Pacritinib w dawce 100 mg doustnie dwa razy na dobę, począwszy od dnia przeszczepu uczestnika (dzień 0) i kontynuowanie do 70 dni po przeszczepieniu. Syrolimus będzie podawany dzień przed przeszczepieniem i podawanie go codziennie przez co najmniej rok. Leczenie takrolimusem rozpoczyna się 3 dni przed przeszczepieniem i będzie podawane przez co najmniej 50 dni. |
Dawka i schemat pakrytynibu: 200 mg dwa razy dziennie (BID) doustnie od dnia 0 do dnia +100.
PAC zostanie zmniejszony do 50% całkowitej dawki w dniu +70, następnie do 25% całkowitej dawki w dniu +84, a następnie zatrzymany w dniu +100 (+/- 7 dni).
Inne nazwy:
Sirolimus (SIR) będzie podawany i dawkowany zgodnie ze standardową praktyką Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Dozwolona jest decyzja lekarza prowadzącego w odniesieniu do czasu, szybkości i zakończenia stopniowania SIR.
Poziomy SIR będą monitorowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi programu.
Modyfikacje dawki SIR w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów lub induktorów CYP3A4 będą oparte na standardowych procedurach operacyjnych programu.
Inne nazwy:
Takrolimus (TAC) będzie podawany i dawkowany zgodnie ze standardową praktyką Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Dozwolona jest decyzja lekarza prowadzącego w odniesieniu do czasu, szybkości i zakończenia zmniejszania TAC.
Poziomy TAC będą monitorowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi programu.
Modyfikacje dawki TAC w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów lub induktorów CYP3A4 będą oparte na standardowych procedurach operacyjnych programu.
Inne nazwy:
Pacjenci zostaną poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek krwiotwórczych (alloHCT) w ramach standardowego leczenia.
|
|
Eksperymentalny: Faza 2: Pakrytynib z syrolimusem i takrolimusem
Po standardowym allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych Pakrytynib zostanie dodany do standardowego leczenia syrolimusem i takrolimusem (PAC/SIR/TAC). Pacjenci będą przyjmować Pacritinib w MTD: 100 mg Pacritinibu rozpocznie się przyjmowanie doustnie dwa razy na dobę, począwszy od dnia przeszczepu uczestnika (dzień 0) i będzie kontynuowane do 70 dni po przeszczepieniu. Syrolimus będzie podawany dzień przed przeszczepieniem i podawanie go codziennie przez co najmniej rok. Leczenie takrolimusem rozpoczyna się 3 dni przed przeszczepieniem i będzie podawane przez co najmniej 50 dni. |
Dawka i schemat pakrytynibu: 200 mg dwa razy dziennie (BID) doustnie od dnia 0 do dnia +100.
PAC zostanie zmniejszony do 50% całkowitej dawki w dniu +70, następnie do 25% całkowitej dawki w dniu +84, a następnie zatrzymany w dniu +100 (+/- 7 dni).
Inne nazwy:
Sirolimus (SIR) będzie podawany i dawkowany zgodnie ze standardową praktyką Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Dozwolona jest decyzja lekarza prowadzącego w odniesieniu do czasu, szybkości i zakończenia stopniowania SIR.
Poziomy SIR będą monitorowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi programu.
Modyfikacje dawki SIR w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów lub induktorów CYP3A4 będą oparte na standardowych procedurach operacyjnych programu.
Inne nazwy:
Takrolimus (TAC) będzie podawany i dawkowany zgodnie ze standardową praktyką Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation.
Dozwolona jest decyzja lekarza prowadzącego w odniesieniu do czasu, szybkości i zakończenia zmniejszania TAC.
Poziomy TAC będą monitorowane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi programu.
Modyfikacje dawki TAC w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów lub induktorów CYP3A4 będą oparte na standardowych procedurach operacyjnych programu.
Inne nazwy:
Pacjenci zostaną poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek krwiotwórczych (alloHCT) w ramach standardowego leczenia.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Aktywność STAT
Ramy czasowe: do 21 dni
|
Aktywność STAT3 w krążących komórkach T CD4+. Odpowiada to 5,5 łyżkom stołowym krwi na każdą ocenę. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) będą izolowane za pomocą gradientu gęstości Ficoll. PBMC będą stymulowane IL-6 przez 20 minut w celu aktywacji STAT3. Fosfoproteiny będą analizowane w komórkach T metodą cytometrii przepływowej. Podany wynik to %pSTAT3+CD4+ komórek T w dniu +21. |
do 21 dni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania ostrej GVHD
Ramy czasowe: do 100 dni
|
Skumulowana częstość występowania ostrej GVHD.
Uczestnicy będą monitorowani pod kątem objawów klinicznych ostrej GVHD.
Ostra GVHD zostanie oceniona zgodnie z wytycznymi konsensusu z 1995 roku.
|
do 100 dni
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu odpornościowego
- Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Inhibitory kinazy białkowej
- Organiczne chemikalia
- Działania farmakologiczne
- Działania i zastosowania chemiczne
- Macrolides
- Laktony
- Inhibitory kinazy tyrozynowej
- Syrolimus
- Takrolimus
- 11- (2-pirolidyna-1-lietoksy) -14,19-dioksa-5,7,26-triazatetracyclo (19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)) heptakosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,10,12 (27), 16,21,23-decaene
Inne numery identyfikacyjne badania
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Grant/umowa NIH USA)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .