Eine Phase-I/II-GVHD-Präventionsstudie, die Pacritinib mit Sirolimus-basierter Immunsuppression kombiniert
Der Zweck dieser Studie ist die Untersuchung eines neuen Ansatzes zur Vorbeugung eines schwerwiegenden Problems nach einer Transplantation, der so genannten Graft-versus-Host-Erkrankung (abgekürzt als GVHD).
Dies ist eine einarmige Phase-I/II-Studie zu Pacritinib mit Sirolimus und Tacrolimus (PAC/SIR/TAC) zur Prävention einer akuten GVHD nach einer abgestimmten Transplantation verwandter und nicht verwandter allogener hämatopoetischer Zellen (alloHCT).
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
GVHD ist ein häufiges Problem, das nach einer Transplantation auftritt, trotz der Verwendung von Standardmedikamenten zur Unterdrückung des Immunsystems (diese werden Sirolimus und Tacrolimus genannt). GVHD kann zu Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Leberschäden führen. Schwere GVHD kann lebensbedrohlich sein.
In dieser Studie werden die Forscher der Kombination von Sirolimus und Tacrolimus ein Medikament namens Pacritinib hinzufügen, um zu sehen, ob dieser Ansatz GVHD wirksamer verhindern kann. Pacritinib ist ein Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung des Knochenmarks namens Myelofibrose. Pacritinib schaltet einen Schalter in Zellen namens Janus-Kinase 2 (JAK2) aus. Pacritinib ist ein Prüfpräparat, das in mehreren klinischen Studien verwendet wird und nicht von der FDA zugelassen ist. JAK2 ist ein wichtiger Entzündungsregulator. Es wird angenommen, dass diese Entzündung zu GVHD beiträgt. Pacritinib kann diese Entzündung abschalten, indem es JAK2 hemmt. Die Forschung hat gezeigt, dass die Blockierung von JAK2 GVHD bei Mäusen verhindert und auch schwere GVHD bei Transplantationspatienten reduziert. Die Ärzte von Moffitt haben festgestellt, dass eine Entzündung durch JAK2 eine wichtige Ursache für GVHD ist und lange vor der Entwicklung von GVHD-Symptomen bei den Patienten auftritt. Diese Studie wird untersuchen, wie gut Pacritinib Entzündungen während der Transplantation abschaltet und ob es GVHD verhindert, wenn es unseren Standardarzneimitteln hinzugefügt wird.
Pacritinib beginnt am Tag der Transplantation des Teilnehmers (Tag 0) und wird bis 70 Tage nach der Transplantation fortgesetzt.
Sirolimus wird am Tag vor der Transplantation verabreicht und täglich für mindestens ein Jahr fortgesetzt.
Tacrolimus wird 3 Tage vor der Transplantation begonnen und für mindestens 50 Tage gegeben.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Florida
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Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55455
- University of Minnesota
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Muss über ein verfügbares 8/8 HLA-A-, -B-, -C- und -DRB1-übereinstimmendes allogenes hämatopoetisches peripheres Blutstammzelltransplantat mit verwandtem oder nicht verwandtem Spender verfügen.
- Unterschriebene Einverständniserklärung.
- Akute myeloische Leukämie, Myelodysplasie, akute lymphoblastische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, myeloproliferative Neoplasien, Hodgkin-Lymphom oder Non-Hodgkin-Lymphom, die eine angepasste allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erfordern. Akute Leukämie (AML oder ALL) muss in vollständiger Remission sein, definiert als: < 5 % Markblasten ohne morphologische Anzeichen von Leukämie, keine peripheren Blasten, Mark > 20 % zellulär und periphere absolute Neutrophilenzahl > 1000/uL (Thrombozytenerholung ist nicht benötigt). Myelodysplasie (MDS) und chronische myeloische Leukämie (CML): Muss <5 % Markblasten aufweisen. Myeloproliferative Neoplasmen (MPN): Muss <5 % periphere/Markblasten aufweisen. Hinweis: Die vorherige Anwendung eines JAK2-Inhibitors ist bis zu 4 Wochen vor Tag 0 der alloHCT erlaubt. Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom: Muss eine chemosensitive Erkrankung haben.
- Ausreichende lebenswichtige Organfunktion.
- Leistungsstatus: Karnofsky Performance Status Score ≥ 80 %.
Spenderberechtigung:
- Zu den geeigneten Spendern gehören gesunde Geschwister, verwandte oder nicht verwandte Spender, die mit dem Patienten bei HLA-A, B, C und DRB1 durch hochauflösende Typisierung gemäß der Definition des Collaborative Trials Network abgeglichen werden.
Ausschlusskriterien:
- Aktive Infektion, die mit einer geeigneten antimikrobiellen Therapie nicht kontrolliert werden kann.
- Vorgeschichte einer HIV-, Hepatitis-B- oder aktiven Hepatitis-C-Infektion.
- Anti-Thymozyten-Globulin, Alemtuzumab, Bortezomib oder Cyclophosphamid nach der Transplantation als Teil der GVHD-Prophylaxe.
- Komorbiditätsfaktoren des Sorror mit Gesamtpunktzahl >4.
- Jeder Patient, der erwartet oder geplant ist, einen Tyrosinkinase-Inhibitor, FLT3-Inhibitor oder JAK2-Inhibitor (außerhalb dieser Studie) nach der HCT zu erhalten.
- QTc > 450 ms pro Fridericia-Korrektur.
- Thrombinzeit (TT), Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2x Obergrenze des Normalwertes (ULN).
- Grad 3 oder höher kürzlich aufgetretene (innerhalb der letzten 6 Monate) oder anhaltende kardiale unerwünschte Ereignisse/Komorbiditäten außerhalb des QTc.
- Kürzliche oder andauernde Herzrhythmusstörungen Grad 3 oder höher, lange QT in der Familienanamnese.
-Syndrom oder Serumkalium < 3,0 mEq/L, das anhaltend und korrekturresistent ist.
- Kürzliche oder anhaltende Blutungsereignisse Grad 3 oder höher.
- Symptomatische oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, Myokardinfarkt oder schwere/instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate oder dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Phase 1, Stufe 1: Pacritinib mit Sirolimus und Tacrolimus
Nach der standardmäßigen allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation wird Pacritinib zur Standardbehandlung mit Sirolimus und Tacrolimus (PAC/SIR/TAC) hinzugefügt. Die orale Einnahme von 100 mg Pacritinib beginnt am Tag der Transplantation des Teilnehmers (Tag 0) und wird bis 70 Tage nach der Transplantation fortgesetzt. Sirolimus wird am Tag vor der Transplantation verabreicht und mindestens ein Jahr lang täglich fortgesetzt. Tacrolimus beginnt 3 Tage vor der Transplantation und wird mindestens 50 Tage lang verabreicht. |
Pacritinib-Dosis und -Zeitplan: 200 mg zweimal täglich (BID) oral von Tag 0 bis Tag +100.
Die PAC wird auf 50 % der Gesamtdosis am Tag +70 reduziert, dann auf 25 % der Gesamtdosis am Tag +84 und dann am Tag +100 gestoppt (+/- 7 Tage).
Andere Namen:
Sirolimus (SIR) wird gemäß der Standardpraxis des Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation, verabreicht und dosiert.
Der Ermessensspielraum des behandelnden Arztes hinsichtlich des Zeitpunkts, der Schnelligkeit und des Abschlusses der SIR-Verjüngung ist zulässig.
Die SIR-Werte werden gemäß den Standardarbeitsanweisungen des Programms überwacht.
Dosisänderungen von SIR bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren basieren auf den Standardarbeitsanweisungen des Programms.
Andere Namen:
Tacrolimus (TAC) wird gemäß der Standardpraxis des Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation, verabreicht und dosiert.
Der Ermessensspielraum des behandelnden Arztes hinsichtlich des Zeitpunkts, der Schnelligkeit und des Abschlusses der TAC-Verjüngung ist zulässig.
Die TAC-Niveaus werden gemäß den Standardverfahren des Programms überwacht.
Dosisänderungen von TAC bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren basieren auf den Standardarbeitsanweisungen des Programms.
Andere Namen:
Die Patienten werden im Rahmen ihrer Standardbehandlung einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (alloHCT) unterzogen.
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Experimental: Phase 1, Stufe 2: Pacritinib mit Sirolimus und Tacrolimus
Nach der standardmäßigen allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation wird Pacritinib zur Standardbehandlung mit Sirolimus und Tacrolimus (PAC/SIR/TAC) hinzugefügt. Die orale Einnahme von 100 mg Pacritinib beginnt zweimal täglich, beginnend am Tag der Transplantation des Teilnehmers (Tag 0) und bis 70 Tage nach der Transplantation. Sirolimus wird am Tag vor der Transplantation verabreicht und mindestens ein Jahr lang täglich fortgesetzt. Tacrolimus beginnt 3 Tage vor der Transplantation und wird mindestens 50 Tage lang verabreicht. |
Pacritinib-Dosis und -Zeitplan: 200 mg zweimal täglich (BID) oral von Tag 0 bis Tag +100.
Die PAC wird auf 50 % der Gesamtdosis am Tag +70 reduziert, dann auf 25 % der Gesamtdosis am Tag +84 und dann am Tag +100 gestoppt (+/- 7 Tage).
Andere Namen:
Sirolimus (SIR) wird gemäß der Standardpraxis des Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation, verabreicht und dosiert.
Der Ermessensspielraum des behandelnden Arztes hinsichtlich des Zeitpunkts, der Schnelligkeit und des Abschlusses der SIR-Verjüngung ist zulässig.
Die SIR-Werte werden gemäß den Standardarbeitsanweisungen des Programms überwacht.
Dosisänderungen von SIR bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren basieren auf den Standardarbeitsanweisungen des Programms.
Andere Namen:
Tacrolimus (TAC) wird gemäß der Standardpraxis des Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation, verabreicht und dosiert.
Der Ermessensspielraum des behandelnden Arztes hinsichtlich des Zeitpunkts, der Schnelligkeit und des Abschlusses der TAC-Verjüngung ist zulässig.
Die TAC-Niveaus werden gemäß den Standardverfahren des Programms überwacht.
Dosisänderungen von TAC bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren basieren auf den Standardarbeitsanweisungen des Programms.
Andere Namen:
Die Patienten werden im Rahmen ihrer Standardbehandlung einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (alloHCT) unterzogen.
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Experimental: Phase 2: Pacritinib mit Sirolimus und Tacrolimus
Nach der standardmäßigen allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation wird Pacritinib zur Standardbehandlung mit Sirolimus und Tacrolimus (PAC/SIR/TAC) hinzugefügt. Die Patienten nehmen Pacritinib zum MTD ein: Die orale Einnahme von 100 mg Pacritinib beginnt zweimal täglich, beginnend am Tag der Transplantation des Teilnehmers (Tag 0) und bis 70 Tage nach der Transplantation. Sirolimus wird am Tag vor der Transplantation verabreicht und mindestens ein Jahr lang täglich fortgesetzt. Tacrolimus beginnt 3 Tage vor der Transplantation und wird mindestens 50 Tage lang verabreicht. |
Pacritinib-Dosis und -Zeitplan: 200 mg zweimal täglich (BID) oral von Tag 0 bis Tag +100.
Die PAC wird auf 50 % der Gesamtdosis am Tag +70 reduziert, dann auf 25 % der Gesamtdosis am Tag +84 und dann am Tag +100 gestoppt (+/- 7 Tage).
Andere Namen:
Sirolimus (SIR) wird gemäß der Standardpraxis des Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation, verabreicht und dosiert.
Der Ermessensspielraum des behandelnden Arztes hinsichtlich des Zeitpunkts, der Schnelligkeit und des Abschlusses der SIR-Verjüngung ist zulässig.
Die SIR-Werte werden gemäß den Standardarbeitsanweisungen des Programms überwacht.
Dosisänderungen von SIR bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren basieren auf den Standardarbeitsanweisungen des Programms.
Andere Namen:
Tacrolimus (TAC) wird gemäß der Standardpraxis des Moffitt Cancer Center, Department of Blood and Marrow Transplantation, verabreicht und dosiert.
Der Ermessensspielraum des behandelnden Arztes hinsichtlich des Zeitpunkts, der Schnelligkeit und des Abschlusses der TAC-Verjüngung ist zulässig.
Die TAC-Niveaus werden gemäß den Standardverfahren des Programms überwacht.
Dosisänderungen von TAC bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren basieren auf den Standardarbeitsanweisungen des Programms.
Andere Namen:
Die Patienten werden im Rahmen ihrer Standardbehandlung einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (alloHCT) unterzogen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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STAT-Aktivität
Zeitfenster: bis zu 21 Tage
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STAT3-Aktivität in zirkulierenden CD4+ T-Zellen. Dies entspricht 5,5 Esslöffeln Blut für jede Untersuchung. Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) werden durch den Ficoll-Dichtegradienten isoliert. PBMCs werden 20 Minuten lang mit IL-6 stimuliert, um STAT3 zu aktivieren. Phosphoproteine werden in T-Zellen mittels Durchflusszytometrie analysiert. Das gemeldete Ergebnis ist %pSTAT3+CD4+T-Zellen am Tag +21. |
bis zu 21 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Inzidenz akuter GVHD
Zeitfenster: bis zu 100 Tage
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Kumulative Inzidenz akuter GVHD.
Die Teilnehmer werden auf klinische Anzeichen einer akuten GVHD überwacht.
Akute GVHD wird gemäß den Konsensrichtlinien von 1995 eingestuft.
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bis zu 100 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzyminhibitoren
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Organische Chemikalien
- Pharmakologische Maßnahmen
- Chemische Handlungen und Verwendung
- Makroliden
- Laktone
- Tyrosinkinase-Inhibitoren
- Sirolimus
- Tacrolimus
- 11- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy) -14,19-dioxa-5,7,26-Triazatetracyclo (19,3,1,1 (2,6) .1 (8,12)) Heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,8,10,12 (27), 16,21,21, 21, 21, 23 DECAEN
Andere Studien-ID-Nummern
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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