Um estudo de prevenção de GVHD de Fase I/II combinando pacritinibe com imunossupressão baseada em sirolimus
O objetivo deste estudo é examinar uma nova abordagem para prevenir um problema sério após o transplante chamado doença do enxerto contra o hospedeiro (abreviado como GVHD).
Este é um estudo de braço único, fase I/II, de Pacritinib com Sirolimus e Tacrolimus (PAC/SIR/TAC) para a prevenção de DECH aguda após transplante de células hematopoiéticas alogênicas relacionadas e não relacionadas (aloHCT).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A DECH é um problema comum que ocorre após o transplante, apesar do uso de medicamentos imunossupressores padrão (chamados de sirolimus e tacrolimus). A GVHD pode resultar em erupções cutâneas, náuseas, vômitos, diarreia e danos ao fígado. GVHD grave pode ser fatal.
Neste estudo, os investigadores adicionarão um medicamento chamado pacritinibe à combinação de sirolimus e tacrolimus para verificar se essa abordagem pode prevenir a GVHD de forma mais eficaz. Pacritinib é um medicamento utilizado para tratar uma doença da medula óssea chamada mielofibrose. O pacritinib desliga um interruptor nas células chamado Janus Kinase 2 (JAK2). O pacritinib é um medicamento experimental utilizado em vários ensaios clínicos e não aprovado pela FDA. JAK2 é um importante regulador da inflamação. Acredita-se que essa inflamação contribua para a DECH. O pacritinib é capaz de desligar esta inflamação inibindo o JAK2. A pesquisa mostrou que o bloqueio de JAK2 previne GVHD em camundongos e também reduz GVHD grave em pacientes transplantados. Os médicos da Moffitt identificaram que a inflamação de JAK2 é uma causa importante de GVHD e está presente bem antes dos pacientes desenvolverem sintomas de GVHD. Este estudo estudará o quão bem o pacritinib desliga a inflamação durante o transplante e se previne a GVHD quando adicionado aos nossos medicamentos padrão.
Pacritinib começará no dia do transplante do participante (dia 0) e continuará até 70 dias após o transplante.
Sirolimus será administrado um dia antes do transplante e continuado diariamente por pelo menos um ano.
O tacrolimus começará 3 dias antes do transplante e será administrado por pelo menos 50 dias.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Deve ter um enxerto de células-tronco hematopoiéticas hematopoiéticas periféricas de sangue periférico 8/8 HLA-A, -B, -C e -DRB1 compatível ou não relacionado.
- Consentimento informado assinado.
- Leucemia mielóide aguda, mielodisplasia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, neoplasias mieloproliferativas, linfoma de Hodgkin ou linfoma não-Hodgkin que requerem um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) compatível. A leucemia aguda (AML ou ALL) deve estar em remissão completa definida como: <5% de blastos de medula sem evidência morfológica de leucemia, sem blastos periféricos, medula > 20% celular e contagem periférica absoluta de neutrófilos > 1000/uL (a recuperação de plaquetas é não requerido). Mielodisplasia (MDS) e leucemia mielóide crônica (LMC): Deve ter <5% de blastos na medula. Neoplasias mieloproliferativas (MPN): Devem ter <5% de blastos periféricos/medulares. Nota: O uso prévio de um inibidor de JAK2 é permitido até 4 semanas antes do dia 0 de alloHCT. Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin: deve ter doença quimiossensível.
- Função adequada dos órgãos vitais.
- Status de desempenho: Pontuação do status de desempenho de Karnofsky ≥ 80%.
Elegibilidade do doador:
- Os doadores elegíveis incluirão irmãos saudáveis, parentes ou doadores não aparentados que sejam compatíveis com o paciente em HLA-A, B, C e DRB1 por tipagem de alta resolução, conforme definido pela Collaborative Trials Network.
Critério de exclusão:
- Infecção ativa não controlada com terapia antimicrobiana apropriada.
- História de infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C ativa.
- Globulina antitimócito, alentuzumabe, bortezomibe ou ciclofosfamida pós-transplante como parte da profilaxia da DECH.
- Fatores de comorbidade de Sorror com escore total >4.
- Qualquer paciente antecipando ou programado para receber um inibidor de tirosina quinase, inibidor de FLT3 ou inibidor de JAK2 (fora deste estudo) pós-HCT.
- QTc>450ms por correção de Fridericia.
- Tempo de trombina (TT), tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >2x limite superior do normal (LSN).
- Eventos cardíacos adversos/comorbidades cardíacas não QTc de grau 3 ou superior recentes (nos últimos 6 meses) ou em andamento.
- Arritmias cardíacas recentes ou em curso de grau 3 ou superior, história familiar de QT longo.
ou potássio sérico <3,0 mEq/L persistente e refratário à correção.
- Eventos hemorrágicos recentes ou em curso de Grau 3 ou superior.
- Doença cardiovascular sintomática ou não controlada, infarto do miocárdio ou angina grave/instável nos últimos 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase 1, Nível 1: Pacritinibe com Sirolimus e Tacrolimus
Após o transplante alogênico de células hematopoiéticas padrão, o Pacritinibe será adicionado ao tratamento padrão com Sirolimus e Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg de pacritinibe começarão a ser tomados por via oral no dia do transplante do participante (Dia 0) e continuarão até 70 dias após o transplante. O sirolimus será administrado um dia antes do transplante e continuado diariamente durante pelo menos um ano. O tacrolimus começará 3 dias antes do transplante e será administrado por pelo menos 50 dias. |
Dose e Esquema de Pacritinibe: 200 mg duas vezes ao dia (BID) por via oral desde o dia 0 até o dia +100.
O PAC será reduzido para 50% da dose total no dia +70, depois para 25% da dose total no dia +84 e parará no dia +100 (+/- 7 dias).
Outros nomes:
Sirolimus (SIR) será administrado e dosado de acordo com a prática padrão do Moffitt Cancer Center, Departamento de Transplante de Sangue e Medula.
A discrição do médico assistente é permitida com relação ao tempo, rapidez e conclusão da redução gradual do SIR.
Os níveis de SIR serão monitorados de acordo com os procedimentos operacionais padrão do programa.
As modificações de dose de SIR para uso concomitante de inibidores ou indutores de CYP3A4 serão baseadas em procedimentos operacionais padrão do programa.
Outros nomes:
O tacrolimus (TAC) será administrado e dosado de acordo com a prática padrão do Moffitt Cancer Center, Departamento de Sangue e Transplante de Medula.
A discrição do médico assistente é permitida com relação ao tempo, rapidez e conclusão da redução gradual do TAC.
Os níveis de TAC serão monitorados de acordo com os procedimentos operacionais padrão do programa.
As modificações de dose de TAC para uso concomitante de inibidores ou indutores de CYP3A4 serão baseadas nos procedimentos operacionais padrão do programa.
Outros nomes:
Os pacientes serão submetidos a transplante alogênico de células hematopoiéticas (aloHCT) como parte do tratamento padrão.
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Experimental: Fase 1, Nível 2: Pacritinibe com Sirolimus e Tacrolimus
Após o transplante alogênico de células hematopoiéticas padrão, o Pacritinibe será adicionado ao tratamento padrão com Sirolimus e Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). 100 mg de pacritinibe serão administrados por via oral duas vezes ao dia, começando no dia do transplante do participante (Dia 0) e continuando até 70 dias após o transplante. O sirolimus será administrado um dia antes do transplante e continuado diariamente durante pelo menos um ano. O tacrolimus começará 3 dias antes do transplante e será administrado por pelo menos 50 dias. |
Dose e Esquema de Pacritinibe: 200 mg duas vezes ao dia (BID) por via oral desde o dia 0 até o dia +100.
O PAC será reduzido para 50% da dose total no dia +70, depois para 25% da dose total no dia +84 e parará no dia +100 (+/- 7 dias).
Outros nomes:
Sirolimus (SIR) será administrado e dosado de acordo com a prática padrão do Moffitt Cancer Center, Departamento de Transplante de Sangue e Medula.
A discrição do médico assistente é permitida com relação ao tempo, rapidez e conclusão da redução gradual do SIR.
Os níveis de SIR serão monitorados de acordo com os procedimentos operacionais padrão do programa.
As modificações de dose de SIR para uso concomitante de inibidores ou indutores de CYP3A4 serão baseadas em procedimentos operacionais padrão do programa.
Outros nomes:
O tacrolimus (TAC) será administrado e dosado de acordo com a prática padrão do Moffitt Cancer Center, Departamento de Sangue e Transplante de Medula.
A discrição do médico assistente é permitida com relação ao tempo, rapidez e conclusão da redução gradual do TAC.
Os níveis de TAC serão monitorados de acordo com os procedimentos operacionais padrão do programa.
As modificações de dose de TAC para uso concomitante de inibidores ou indutores de CYP3A4 serão baseadas nos procedimentos operacionais padrão do programa.
Outros nomes:
Os pacientes serão submetidos a transplante alogênico de células hematopoiéticas (aloHCT) como parte do tratamento padrão.
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Experimental: Fase 2: Pacritinibe com Sirolimus e Tacrolimus
Após o transplante alogênico de células hematopoiéticas padrão, o Pacritinibe será adicionado ao tratamento padrão com Sirolimus e Tacrolimus (PAC/SIR/TAC). Os pacientes tomarão Pacritinibe no MTD: 100 mg de Pacritinibe começarão a ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, começando no dia do transplante do participante (Dia 0) e continuando até 70 dias após o transplante. O sirolimus será administrado um dia antes do transplante e continuado diariamente durante pelo menos um ano. O tacrolimus começará 3 dias antes do transplante e será administrado por pelo menos 50 dias. |
Dose e Esquema de Pacritinibe: 200 mg duas vezes ao dia (BID) por via oral desde o dia 0 até o dia +100.
O PAC será reduzido para 50% da dose total no dia +70, depois para 25% da dose total no dia +84 e parará no dia +100 (+/- 7 dias).
Outros nomes:
Sirolimus (SIR) será administrado e dosado de acordo com a prática padrão do Moffitt Cancer Center, Departamento de Transplante de Sangue e Medula.
A discrição do médico assistente é permitida com relação ao tempo, rapidez e conclusão da redução gradual do SIR.
Os níveis de SIR serão monitorados de acordo com os procedimentos operacionais padrão do programa.
As modificações de dose de SIR para uso concomitante de inibidores ou indutores de CYP3A4 serão baseadas em procedimentos operacionais padrão do programa.
Outros nomes:
O tacrolimus (TAC) será administrado e dosado de acordo com a prática padrão do Moffitt Cancer Center, Departamento de Sangue e Transplante de Medula.
A discrição do médico assistente é permitida com relação ao tempo, rapidez e conclusão da redução gradual do TAC.
Os níveis de TAC serão monitorados de acordo com os procedimentos operacionais padrão do programa.
As modificações de dose de TAC para uso concomitante de inibidores ou indutores de CYP3A4 serão baseadas nos procedimentos operacionais padrão do programa.
Outros nomes:
Os pacientes serão submetidos a transplante alogênico de células hematopoiéticas (aloHCT) como parte do tratamento padrão.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Atividade ESTATÍSTICA
Prazo: até 21 dias
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Atividade de STAT3 em células T CD4+ circulantes. Isso equivale a 5,5 colheres de sopa de sangue para cada avaliação. Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) serão isoladas por gradiente de densidade Ficoll. PBMCs serão estimulados com IL-6 por 20 minutos para ativar STAT3. As fosfoproteínas serão analisadas nas células T por citometria de fluxo. O resultado relatado é %pSTAT3+CD4+T células no dia +21. |
até 21 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de DECH aguda
Prazo: até 100 dias
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Incidência cumulativa de DECH aguda.
Os participantes serão monitorados quanto a sinais clínicos de DECH aguda.
A GVHD aguda será classificada de acordo com as diretrizes de consenso de 1995.
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até 100 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doença do Enxerto x Hospedeiro
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores de Proteína Quinase
- Produtos químicos orgânicos
- Ações farmacológicas
- Ações e usos químicos
- Macrolídeos
- Lactonas
- Inibidores de tirosina quinase
- Sirolimo
- Tacrolimo
- 11- (2-pirrolidina-1-iletoxi) -14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracicclo (19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)) heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,8,10,12 (27), 16,21,21, 2 (26), 3,8,12,12 (27), 16,21, 16,12 (26)
Outros números de identificação do estudo
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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