Испытание фазы I/II по профилактике РТПХ, сочетающее пакритиниб с иммуносупрессией на основе сиролимуса
Целью данного исследования является изучение нового подхода к предотвращению серьезной проблемы после трансплантации, называемой болезнью «трансплантат против хозяина» (сокращенно РТПХ).
Это одногрупповое исследование фазы I/II пакритиниба с сиролимусом и такролимусом (PAC/SIR/TAC) для профилактики острой РТПХ после родственной и неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (alloHCT).
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
РТПХ является распространенной проблемой, возникающей после трансплантации, несмотря на использование стандартных иммуносупрессивных препаратов (они называются сиролимус и такролимус). РТПХ может привести к кожной сыпи, тошноте, рвоте, диарее и повреждению печени. Тяжелая РТПХ может быть опасной для жизни.
В этом исследовании исследователи добавят лекарство под названием пакритиниб к комбинации сиролимуса и такролимуса, чтобы увидеть, может ли этот подход более эффективно предотвращать РТПХ. Пакритиниб — это лекарство, используемое для лечения заболевания костного мозга, называемого миелофиброзом. Пакритиниб отключает переключатель в клетках, называемый янус-киназой 2 (JAK2). Пакритиниб — экспериментальный препарат, который использовался в нескольких клинических испытаниях и не одобрен FDA. JAK2 является важным регулятором воспаления. Считается, что это воспаление способствует РТПХ. Пакритиниб способен выключать это воспаление, ингибируя JAK2. Исследования показали, что блокирование JAK2 предотвращает РТПХ у мышей, а также уменьшает тяжелую РТПХ у пациентов после трансплантации. Врачи Moffitt определили, что воспаление JAK2 является важной причиной РТПХ и присутствует задолго до того, как у пациентов разовьются симптомы РТПХ. В этом испытании будет изучено, насколько хорошо пакритиниб снимает воспаление во время трансплантации и предотвращает ли он РТПХ при добавлении к нашим стандартным лекарствам.
Прием пакритиниба начнется в день трансплантации участника (день 0) и будет продолжаться до 70 дней после трансплантации.
Сиролимус вводят за день до трансплантации и продолжают ежедневно в течение как минимум одного года.
Такролимус начинают принимать за 3 дня до трансплантации и назначают в течение не менее 50 дней.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Florida
-
Tampa, Florida, Соединенные Штаты, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
- University of Minnesota
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Должен иметь доступный трансплантат 8/8 HLA-A, -B, -C и -DRB1 от родственного или неродственного донора аллогенных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови.
- Подписанное информированное согласие.
- Острый миелоидный лейкоз, миелодисплазия, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные новообразования, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома, требующие соответствующей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Острая лейкемия (ОМЛ или ОЛЛ) должна находиться в полной ремиссии, определяемой как: <5% бластов в костном мозге без морфологических признаков лейкемии, без периферических бластов, в костном мозге >20% клеток и абсолютное количество нейтрофилов в периферической крови >1000/мкл (восстановление тромбоцитов не требуется). Миелодисплазия (МДС) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ): Должен иметь <5% бластов костного мозга. Миелопролиферативные новообразования (МПН): Должны иметь <5% бластов в периферической/мозговой ткани. Примечание. Предварительное использование ингибитора JAK2 разрешено за 4 недели до 0-го дня аллоHCT. Ходжкинская и неходжкинская лимфома: Должна быть химиочувствительная болезнь.
- Адекватная функция жизненно важных органов.
- Статус производительности: Оценка статуса производительности по Карновски ≥ 80%.
Приемлемость донора:
- Приемлемые доноры будут включать здоровых братьев и сестер, родственников или неродственных доноров, которые совпадают с пациентом по HLA-A, B, C и DRB1 с помощью типирования с высоким разрешением, как определено сетью совместных испытаний.
Критерий исключения:
- Активная инфекция, не контролируемая соответствующей противомикробной терапией.
- История ВИЧ, гепатита В или активной инфекции гепатита С.
- Антитимоцитарный глобулин, алемтузумаб, бортезомиб или посттрансплантационный циклофосфамид как часть профилактики РТПХ.
- Факторы сопутствующей патологии Соррора с суммой баллов >4.
- Любой пациент, ожидающий или запланированный для получения ингибитора тирозинкиназы, ингибитора FLT3 или ингибитора JAK2 (за пределами этого исследования) после HCT.
- QTc>450 мс на поправку Фридериции.
- Тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
- Недавние (в течение последних 6 месяцев) или продолжающиеся сердечно-сосудистые нежелательные явления/сопутствующие заболевания, не связанные с интервалом QTc, 3 степени или выше.
- Недавние или продолжающиеся сердечные аритмии 3 степени или выше, удлиненный интервал QT в семейном анамнезе.
синдром или уровень калия в сыворотке крови <3,0 мЭкв/л, стойкий и не поддающийся коррекции.
- Недавние или продолжающиеся кровотечения 3 степени или выше.
- Симптоматическое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, инфаркт миокарда или тяжелая/нестабильная стенокардия в течение последних 6 месяцев или застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза 1, уровень 1: пакритиниб с сиролимусом и такролимусом
После стандартной аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток пакритиниб будет добавлен к стандартному лечению сиролимусом и такролимусом (PAC/SIR/TAC). Прием 100 мг пакритиниба начнется перорально в день трансплантации участника (день 0) и будет продолжаться до 70 дней после трансплантации. Сиролимус будет вводиться за день до трансплантации и продолжаться ежедневно в течение как минимум одного года. Прием такролимуса начинается за 3 дня до трансплантации и продолжается не менее 50 дней. |
Доза и схема приема пакритиниба: 200 мг два раза в день перорально с 0-го по +100-й день.
PAC будет снижаться до 50% от общей дозы в день +70, затем до 25% от общей дозы в день +84, затем остановится в день +100 (+/- 7 дней).
Другие имена:
Сиролимус (SIR) будет вводиться и дозироваться в соответствии со стандартной практикой Moffitt Cancer Center, Департамента трансплантации крови и костного мозга.
Лечащий врач может по своему усмотрению определять время, скорость и завершение постепенного уменьшения дозы SIR.
Уровни SIR будут контролироваться в соответствии со стандартными операционными процедурами программы.
Модификации дозы SIR для одновременного применения ингибиторов или индукторов CYP3A4 будут основываться на стандартных операционных процедурах программы.
Другие имена:
Такролимус (TAC) будет вводиться и дозироваться в соответствии со стандартной практикой Moffitt Cancer Center, Департамента трансплантации крови и костного мозга.
Лечащий врач может по своему усмотрению определять сроки, скорость и завершение снижения дозы ТАС.
Уровни TAC будут контролироваться в соответствии со стандартными операционными процедурами программы.
Изменение дозы ТАЦ при одновременном применении с ингибиторами или индукторами CYP3A4 будет основываться на стандартных операционных процедурах программы.
Другие имена:
Пациенты будут подвергаться аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (alloHCT) в рамках стандартного лечения.
|
|
Экспериментальный: Фаза 1, уровень 2: пакритиниб с сиролимусом и такролимусом
После стандартной аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток пакритиниб будет добавлен к стандартному лечению сиролимусом и такролимусом (PAC/SIR/TAC). Пакритиниб по 100 мг начнут принимать перорально два раза в день, начиная со дня трансплантации участника (День 0) и продолжая до 70 дней после трансплантации. Сиролимус будет вводиться за день до трансплантации и продолжаться ежедневно в течение как минимум одного года. Прием такролимуса начинается за 3 дня до трансплантации и продолжается не менее 50 дней. |
Доза и схема приема пакритиниба: 200 мг два раза в день перорально с 0-го по +100-й день.
PAC будет снижаться до 50% от общей дозы в день +70, затем до 25% от общей дозы в день +84, затем остановится в день +100 (+/- 7 дней).
Другие имена:
Сиролимус (SIR) будет вводиться и дозироваться в соответствии со стандартной практикой Moffitt Cancer Center, Департамента трансплантации крови и костного мозга.
Лечащий врач может по своему усмотрению определять время, скорость и завершение постепенного уменьшения дозы SIR.
Уровни SIR будут контролироваться в соответствии со стандартными операционными процедурами программы.
Модификации дозы SIR для одновременного применения ингибиторов или индукторов CYP3A4 будут основываться на стандартных операционных процедурах программы.
Другие имена:
Такролимус (TAC) будет вводиться и дозироваться в соответствии со стандартной практикой Moffitt Cancer Center, Департамента трансплантации крови и костного мозга.
Лечащий врач может по своему усмотрению определять сроки, скорость и завершение снижения дозы ТАС.
Уровни TAC будут контролироваться в соответствии со стандартными операционными процедурами программы.
Изменение дозы ТАЦ при одновременном применении с ингибиторами или индукторами CYP3A4 будет основываться на стандартных операционных процедурах программы.
Другие имена:
Пациенты будут подвергаться аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (alloHCT) в рамках стандартного лечения.
|
|
Экспериментальный: Фаза 2: Пакритиниб с сиролимусом и такролимусом
После стандартной аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток пакритиниб будет добавлен к стандартному лечению сиролимусом и такролимусом (PAC/SIR/TAC). Пациенты будут принимать пакритиниб во время MTD: 100 мг пакритиниба начнут принимать перорально два раза в день, начиная со дня трансплантации участника (день 0) и продолжая до 70 дней после трансплантации. Сиролимус будет вводиться за день до трансплантации и продолжаться ежедневно в течение как минимум одного года. Прием такролимуса начинается за 3 дня до трансплантации и продолжается не менее 50 дней. |
Доза и схема приема пакритиниба: 200 мг два раза в день перорально с 0-го по +100-й день.
PAC будет снижаться до 50% от общей дозы в день +70, затем до 25% от общей дозы в день +84, затем остановится в день +100 (+/- 7 дней).
Другие имена:
Сиролимус (SIR) будет вводиться и дозироваться в соответствии со стандартной практикой Moffitt Cancer Center, Департамента трансплантации крови и костного мозга.
Лечащий врач может по своему усмотрению определять время, скорость и завершение постепенного уменьшения дозы SIR.
Уровни SIR будут контролироваться в соответствии со стандартными операционными процедурами программы.
Модификации дозы SIR для одновременного применения ингибиторов или индукторов CYP3A4 будут основываться на стандартных операционных процедурах программы.
Другие имена:
Такролимус (TAC) будет вводиться и дозироваться в соответствии со стандартной практикой Moffitt Cancer Center, Департамента трансплантации крови и костного мозга.
Лечащий врач может по своему усмотрению определять сроки, скорость и завершение снижения дозы ТАС.
Уровни TAC будут контролироваться в соответствии со стандартными операционными процедурами программы.
Изменение дозы ТАЦ при одновременном применении с ингибиторами или индукторами CYP3A4 будет основываться на стандартных операционных процедурах программы.
Другие имена:
Пациенты будут подвергаться аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (alloHCT) в рамках стандартного лечения.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
СТАТ Деятельность
Временное ограничение: до 21 дня
|
Активность STAT3 в циркулирующих CD4+ Т-клетках. Это эквивалентно 5,5 столовым ложкам крови для каждой оценки. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) будут выделены с помощью градиента плотности фиколла. PBMC будут стимулироваться IL-6 в течение 20 минут для активации STAT3. Фосфопротеины будут анализироваться внутри Т-клеток с помощью проточной цитометрии. Сообщенный результат: %pSTAT3+CD4+T-клеток на день +21. |
до 21 дня
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Заболеваемость острой РТПХ
Временное ограничение: до 100 дней
|
Кумулятивная заболеваемость острой РТПХ.
Участники будут контролироваться на наличие клинических признаков острой РТПХ.
Острая РТПХ будет оцениваться в соответствии с рекомендациями консенсуса 1995 года.
|
до 100 дней
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Joseph Pidala, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Pidala J, Walton K, Elmariah H, Kim J, Mishra A, Bejanyan N, Nishihori T, Khimani F, Perez L, Faramand RG, Davila ML, Nieder ML, Sagatys EM, Holtan SG, Lawrence NJ, Lawrence HR, Blazar BR, Anasetti C, Sebti SM, Betts BC. Pacritinib Combined with Sirolimus and Low-Dose Tacrolimus for GVHD Prevention after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Preclinical and Phase I Trial Results. Clin Cancer Res. 2021 May 15;27(10):2712-2722. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4725. Epub 2021 Mar 22.
- Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, Heinrichs JL, Wu Y, Daenthanasanmak A, Veerapathran A, O'Mahony A, Walton K, Reff J, Horna P, Sagatys EM, Lee MC, Singer J, Chang YJ, Liu C, Pidala J, Anasetti C, Yu XZ. Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 13;115(7):1582-1587. doi: 10.1073/pnas.1712452115. Epub 2018 Jan 30.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Трансплантат против болезни хозяина
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Ингибиторы протеинкиназы
- Органические химические вещества
- Фармакологические действия
- Химические действия и используют
- Макролиды
- Лактоны
- Ингибиторы тирозинкиназы
- Сиролимус
- Такролимус
- 11- (2-пирролидин-1-илетокси) -14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло (19,3,1,1 (2,6) .1 (8,12)) Heptacosa-1 (25), 2 (26), 3,5,8,10,12 (27), 16,21,23-децеен
Другие идентификационные номера исследования
- MCC-18783
- 5R01HL133823-02 (Грант/контракт NIH США)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .