Ruxolitinib v kombinaci s ibrutinibem u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnostika CLL splňující publikovaná diagnostická kritéria.

2. CLL, která je v současné době léčena Ibrutinibem v důsledku relabujícího/refrakterního onemocnění nebo primárních cytogenetických lézí del17p v denní dávce 420 mg a:

   • selhání plazmatických hladin b2M snížit pod 2,5 mg/l po 6 měsících po zahájení léčby ibrutinibem.
   • perzistující lymfocytóza (>5x106 buněk/l) a splenomegalie nebo lymfadenopatie (marker uzliny >1,5 cm na CT vyšetření) po 1 roce užívání Ibrutinibu.
3. V současné době není léčena jinými přípravky pro CLL.
4. Sérový bilirubin a alanin transferáza nižší nebo rovný dvojnásobku horní hranice normálu.
5. Krevní destičky >75x109/L. Absolutní počet neutrofilů (ANC)>.75x109/l. Hemoglobin vyšší nebo rovný 65 g/l
6. Věk >18 let
7. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) < 2

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s nedostatečnou rezervou kostní dřeně při vstupní návštěvě, jak prokázalo alespoň jedno z následujících: a. ANC
2. Pacienti, kteří mají nebo měli progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML).
3. Pacienti s klinicky významnou bakteriální, plísňovou, parazitární nebo virovou infekcí, která vyžaduje terapii. Pacienti s akutní bakteriální infekcí vyžadující užívání antibiotik by měli odložit screening/zařazení do studie, dokud nebude ukončena antibiotická terapie.
4. Pacienti se známou aktivní hepatitidou A, B, C nebo pacienti, kteří jsou HIV pozitivní nebo jsou ohroženi reaktivací viru hepatitidy B (HBV). Riziko reaktivace HBV je definováno jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B. Výsledky předchozích testů získané jako součást standardní péče před alloSCT, které potvrzují, že subjekt je imunní a není vystaven riziku reaktivace (tj. negativní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní povrchové protilátky), lze použít pro účely způsobilosti a testy nevyžadují k opakování. Subjekty s předchozími pozitivními sérologickými výsledky musí mít negativní výsledky polymerázové řetězové reakce. Subjekty, jejichž imunitní stav je neznámý nebo nejistý, musí mít před zařazením výsledky potvrzující imunitní stav.
5. Primární imunodeficience, jako je X-vázaná agamaglobulinémie nebo běžná variabilní imunodeficience.
6. Pacienti s aktivní a neaktivní („latentní“) infekcí tuberkulózy.
7. Postižení centrálního nervového systému lymfomem nebo leukémií.
8. Richterova transformace nebo prolymfocytární leukémie.
9. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura.
10. Užívání glukokortikoidů nad ekvivalent 10 mg prednisonu denně během 4 týdnů před léčbou.
11. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před léčbou.
12. Pacienti s malignitou v anamnéze v posledních 3 letech s výjimkou léčeného spinocelulárního nebo bazaliomu v časném stadiu.
13. Anamnéza nebo současná diagnóza nekontrolovaného nebo významného srdečního onemocnění, včetně některého z následujících: a. infarktu myokardu za posledních 6 měsíců. b. nekontrolované městnavé srdeční selhání. C. nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců. d. námahová angína. E. klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. bradyarytmie, setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významný blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
14. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
15. Selhání ledvin vyžadující dialýzu nebo sérový kreatinin > 176,8 mikroM a pacienti se středně závažným (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a závažným (clearance kreatininu
16. Pacienti s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebo nedostatečnou funkcí jater definovanou přímým bilirubinem, alaninaminotransferázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) > 2,5 x horní hranice normálu (ULN).
17. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního ruxolitinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
18. Pacienti se známou přecitlivělostí na ruxolitinib nebo jiné inhibitory JAK1/2 nebo na jejich pomocné látky.
19. Pacienti v probíhající léčbě jinou zkoumanou medikací nebo byli léčeni zkoušenou medikací během 30 dnů od screeningu nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva.
20. Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo dodržování protokolu.
21. Subjekty, které nejsou schopny porozumět nebo nejsou ochotny podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
22. Sexuálně aktivní muži, kteří nesouhlasí s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání ruxolitinibu a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby (pozn. průměrný poločas eliminace ruxolitinibu je přibližně 3 hodiny) a v tomto období nezplodí dítě. Muži po vasektomii musí také souhlasit s použitím kondomu během pohlavního styku, aby se zabránilo dodání ruxolitinibu prostřednictvím semenné tekutiny.
23. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriogonadotropin (HCG) (>5 mIU/ml).

24. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu trvání studie včetně 30denního bezpečnostního sledování. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt.
    • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání
25. Použití silných inhibitorů CYP3A4 u pacientů v I. fázi studie.