Руксолитиниб в комбинации с ибрутинибом у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

Критерии включения:

1. Диагноз ХЛЛ соответствует опубликованным диагностическим критериям.

2. ХЛЛ в настоящее время лечат ибрутинибом по поводу рецидивирующего/рефрактерного заболевания или первичных цитогенетических поражений del17p в суточной дозе 420 мг и:

   • невозможность снижения уровня b2M в плазме ниже 2,5 мг/л через 6 месяцев после начала приема ибрутиниба.
   • стойкий лимфоцитоз (>5х106 клеток/л) и спленомегалия или лимфаденопатия (маркерный узел >1,5 см на КТ) через 1 год приема ибрутиниба.
3. В настоящее время не лечится другими агентами ХЛЛ.
4. Билирубин сыворотки и аланинтрансфераза меньше или равны двукратному превышению верхней границы нормы.
5. Тромбоциты >75x109/л. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 0,75x109/л. Гемоглобин больше или равен 65 г/л
6. Возраст >18 лет
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) < 2

Критерий исключения:

1. Пациенты с неадекватным резервом костного мозга на исходном уровне, подтвержденным хотя бы одним из следующих признаков: а. АНК
2. Пациенты, у которых есть или была прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
3. Пациенты с клинически значимой бактериальной, грибковой, паразитарной или вирусной инфекцией, требующие терапии. Пациентам с острыми бактериальными инфекциями, которым требуется применение антибиотиков, следует отложить скрининг/включение в исследование до завершения курса антибактериальной терапии.
4. Пациенты с известным активным гепатитом А, В, С или ВИЧ-положительные или подверженные риску реактивации вируса гепатита В (ВГВ). Риск реактивации ВГВ определяется как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В или положительная реакция на ядерное антитело против гепатита В. Предыдущие результаты анализов, полученные в рамках стандарта лечения перед аллоСКТ, которые подтверждают наличие у субъекта иммунитета и отсутствие риска реактивации (т. е. отрицательный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В, положительный результат на поверхностные антитела), могут использоваться для определения приемлемости, и тесты не требуются. повторяться. Субъекты с предыдущими положительными результатами серологических исследований должны иметь отрицательные результаты полимеразной цепной реакции. Субъекты, чей иммунный статус неизвестен или неясен, должны иметь результаты, подтверждающие иммунный статус, до включения в исследование.
5. Первичный иммунодефицит, такой как Х-сцепленная агаммаглобулинемия или общий вариабельный иммунодефицит.
6. Больные с активной и неактивной («латентной») туберкулезной инфекцией.
7. Поражение центральной нервной системы лимфомой или лейкемией.
8. Трансформация Рихтера или пролимфоцитарный лейкоз.
9. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопения пурпура.
10. Использование глюкокортикоидов выше эквивалента 10 мг преднизолона ежедневно в течение 4 недель до лечения.
11. Крупная операция в течение 4 недель до лечения.
12. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением пролеченной плоскоклеточной или базально-клеточной карциномы на ранней стадии.
13. История или текущий диагноз неконтролируемого или серьезного сердечного заболевания, включая любое из следующего: a. инфаркт миокарда в течение последних 6 мес. б. неконтролируемая застойная сердечная недостаточность. в. нестабильная стенокардия в течение последних 6 мес. д. стенокардия напряжения. е. клинически значимые (симптоматические) сердечные аритмии (например, брадиаритмии, устойчивой желудочковой тахикардии и клинически значимой блокаде второй или третьей степени без кардиостимулятора).
14. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
15. Почечная недостаточность, требующая диализа, или креатинин сыворотки >176,8 мкМ, а также пациенты с умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина
16. Пациенты с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью или неадекватной функцией печени, определяемой любым уровнем прямого билирубина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 2,5 x верхний предел нормы (ВГН).
17. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание перорального руксолитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
18. Пациенты с известной гиперчувствительностью к руксолитинибу или другим ингибиторам JAK1/2 или к их вспомогательным веществам.
19. Пациенты, проходящие лечение другим исследуемым лекарственным средством или получавшие лечение исследуемым лекарственным средством в течение 30 дней после скрининга или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого лекарственного средства.
20. Серьезное сопутствующее, неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола.
21. Субъекты, которые не могут понять или не желают подписывать форму информированного согласия (ICF).
22. Сексуально активные мужчины, которые не соглашаются использовать презервативы во время полового акта во время приема руксолитиниба и в течение 3 месяцев после прекращения лечения (примечание: средний период полувыведения руксолитиниба составляет около 3 часов) и не являющиеся отцами ребенка в этот период. Мужчины, подвергшиеся вазэктомии, также должны дать согласие на использование презерватива во время полового акта, чтобы предотвратить попадание руксолитиниба через семенную жидкость.
23. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хориогонадотропин человека (ХГЧ) (>5 мМЕ/мл).

24. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего периода исследования, включая 30-дневное наблюдение за безопасностью. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач
25. Использование сильных ингибиторов CYP3A4 для пациентов в I фазе исследования.