Ruxolitinib kombinert med Ibrutinib hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av CLL som oppfyller publiserte diagnostiske kriterier.

2. KLL som for tiden behandles med Ibrutinib på grunn av residiverende/refraktær sykdom eller primære del17p cytogenetiske lesjoner ved en daglig dose på 420 mg og:

   • svikt i plasma b2M-nivåer til å synke til under 2,5 mg/L etter 6 måneder etter oppstart av Ibrutinib.
   • vedvarende lymfocytose (>5x106 celler/L) og splenomegali eller lymfadenopati (markørknute >1,5 cm på CT-skanninger) etter 1 års bruk av Ibrutinib.
3. Foreløpig ikke behandlet med andre midler for KLL.
4. Serumbilirubin og alanintransferase mindre enn eller lik to ganger øvre normalgrense.
5. Blodplater >75x109/L. Absolutt nøytrofiltall (ANC)>.75x109/L. Hemoglobin større enn eller lik 65 g/l
6. Alder >18 år
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med utilstrekkelig benmargsreserve ved baseline-besøk som demonstrert av minst ett av følgende: a. ANC
2. Pasienter som har eller har hatt progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
3. Pasienter med klinisk signifikant bakteriell, sopp-, parasitt- eller virusinfeksjon, som krever behandling. Pasienter med akutte bakterielle infeksjoner som krever antibiotikabruk bør utsette screening/registrering til forløpet med antibiotikabehandling er fullført.
4. Pasienter med kjent aktiv hepatitt A, B, C eller som er HIV-positive eller som har risiko for reaktivering av hepatitt B-virus (HBV). Risiko for HBV-reaktivering er definert som hepatitt B overflateantigenpositiv eller antihepatitt B kjerneantistoffpositiv. Tidligere testresultater oppnådd som en del av standardbehandling før alloSCT som bekrefter at en person er immun og ikke i fare for reaktivering (dvs. hepatitt B-overflateantigen negativ, overflateantistoffpositiv) kan brukes for kvalifiseringsformål og tester trenger ikke skal gjentas. Personer med tidligere positive serologiresultater må ha negative polymerasekjedereaksjonsresultater. Personer hvis immunstatus er ukjent eller usikker, må ha resultater som bekrefter immunstatus før påmelding.
5. Primær immunsvikt som X-bundet agammaglobulinemi eller vanlig variabel immunsvikt.
6. Pasienter med aktiv og inaktiv ('latent') tuberkuloseinfeksjon.
7. Involvering av sentralnervesystemet ved lymfom eller leukemi.
8. Richters transformasjon eller prolymfocytisk leukemi.
9. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
10. Bruk av glukokortikoider som tilsvarer 10 mg prednison daglig innen 4 uker før behandling.
11. Større operasjon innen 4 uker før behandling.
12. Pasienter med malignitet i anamnesen de siste 3 årene med unntak av behandlet, tidlig stadium plateepitel- eller basalcellekarsinom.
13. Anamnese eller nåværende diagnose av ukontrollert eller betydelig hjertesykdom, inkludert noen av følgende: a. hjerteinfarkt de siste 6 månedene. b. ukontrollert kongestiv hjertesvikt. c. ustabil angina de siste 6 månedene. d. anstrengende angina. e. klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f. bradyarytmier, vedvarende ventrikkeltakykardi og klinisk signifikant andre eller tredje grads blokkering uten pacemaker).
14. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før påmelding.
15. Nyresvikt som krever dialyse eller serumkreatinin >176,8 mikroM og pasienter med moderat (kreatininclearance på 30-50 ml/min) og alvorlig (kreatininclearance)
16. Pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon eller utilstrekkelig leverfunksjon definert av direkte bilirubin, alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5 x øvre normalgrense (ULN).
17. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral ruxolitinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
18. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor ruxolitinib eller andre JAK1/2-hemmere, eller overfor deres hjelpestoffer.
19. Pasienter under pågående behandling med en annen undersøkelsesmedisin eller som har blitt behandlet med en undersøkelsesmedisin innen 30 dager etter screening eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
20. Betydelig samtidig, ukontrollert medisinsk tilstand som etter utrederens mening vil sette pasientens sikkerhet eller overholdelse av protokollen i fare.
21. Emner som ikke er i stand til å forstå eller ikke er villige til å signere et informert samtykkeskjema (ICF).
22. Seksuelt aktive menn som ikke godtar å bruke kondom under samleie mens de tar ruxolitinib og i 3 måneder etter avsluttet behandling (NB: gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for ruxolitinib er rundt 3 timer) og ikke far til barn i denne perioden. Vasektomiserte menn må også godta å bruke kondom under samleie for å forhindre levering av ruxolitinib via sædvæske.
23. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriogonadotropin (HCG) (>5 mIU/ml).

24. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studiens varighet, inkludert 30 dagers sikkerhetsoppfølging. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Tilfelle av ooforektomi alene, bare når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet.
    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (feilrate
25. Bruk av sterke CYP3A4-hemmere for pasienter i fase I-komponenten av studien.