Ruxolitinib in Kombination mit Ibrutinib bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer CLL, die die veröffentlichten Diagnosekriterien erfüllt.

2. CLL, die derzeit aufgrund einer rezidivierenden/refraktären Erkrankung oder primärer del17p-zytogenetischer Läsionen mit Ibrutinib in einer Tagesdosis von 420 mg behandelt wird, und:

   • Ausbleiben des Absinkens der b2M-Plasmaspiegel unter 2,5 mg/l nach 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Ibrutinib.
   • persistierende Lymphozytose (>5x106 Zellen/l) und Splenomegalie oder Lymphadenopathie (Markerknoten >1,5 cm auf CT-Scans) nach 1-jähriger Einnahme von Ibrutinib.
3. Derzeit nicht mit anderen Mitteln für CLL behandelt.
4. Serumbilirubin und Alanintransferase kleiner oder gleich dem Doppelten der oberen Normgrenze.
5. Blutplättchen >75x109/l. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 0,75 x 109/l. Hämoglobin größer oder gleich 65 g/l
6. Alter >18 Jahre alt
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit unzureichender Knochenmarkreserve bei Baseline-Besuch, wie durch mindestens einen der folgenden Punkte belegt: a. ANC
2. Patienten, die eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) haben oder hatten.
3. Patienten mit klinisch signifikanter bakterieller, pilzlicher, parasitärer oder viraler Infektion, die einer Therapie bedürfen. Patienten mit akuten bakteriellen Infektionen, die den Einsatz von Antibiotika erfordern, sollten das Screening/die Aufnahme verschieben, bis der Verlauf der Antibiotikatherapie abgeschlossen ist.
4. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis A, B, C oder HIV-positiv oder mit einem Risiko für eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV). Ein Risiko für eine HBV-Reaktivierung ist definiert als positiv für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper. Frühere Testergebnisse, die als Teil des Behandlungsstandards vor der alloSCT erhalten wurden und bestätigen, dass ein Proband immun ist und kein Reaktivierungsrisiko besteht (dh Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ, Oberflächenantikörper-positiv) können für Zwecke der Eignung verwendet werden und Tests sind nicht erforderlich wiederholt werden. Probanden mit vorherigen positiven serologischen Ergebnissen müssen negative Polymerase-Kettenreaktionsergebnisse aufweisen. Probanden, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen vor der Aufnahme Ergebnisse vorlegen, die den Immunstatus bestätigen.
5. Primäre Immunschwäche wie X-chromosomale Agammaglobulinämie oder gemeinsame variable Immunschwäche.
6. Patienten mit aktiver und inaktiver („latenter“) Tuberkuloseinfektion.
7. Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphom oder Leukämie.
8. Richters Transformation oder Prolymphozytenleukämie.
9. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische Thrombozytopenie purpura.
10. Anwendung von Glukokortikoiden über dem Äquivalent von 10 mg Prednison täglich innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung.
12. Patienten mit Malignität in der Vorgeschichte in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von behandeltem Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom im Frühstadium.
13. Geschichte oder aktuelle Diagnose einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: a. Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. b. unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz. c. instabile Angina innerhalb der letzten 6 Monate. d. Belastungs-Angina. e. klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen (z. Bradyarrhythmien, anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher).
14. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
15. Dialysepflichtige Niereninsuffizienz oder Serum-Kreatinin >176,8 Mikromol und Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance von 30-50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance
16. Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung oder unzureichender Leberfunktion, definiert durch direktes Bilirubin, Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
17. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Ruxolitinib signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
18. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Ruxolitinib oder andere JAK1/2-Hemmer oder ihre Hilfsstoffe.
19. Patienten, die mit einem anderen Prüfmedikament behandelt werden oder innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einem Prüfmedikament behandelt wurden.
20. Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
21. Probanden, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung (ICF) zu unterschreiben oder nicht verstehen können.
22. Sexuell aktive Männer, die während der Einnahme von Ruxolitinib und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung nicht damit einverstanden sind, beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (Hinweis: Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt etwa 3 Stunden) und in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Vasektomierte Männer müssen außerdem zustimmen, während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom zu verwenden, um die Abgabe von Ruxolitinib über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
23. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriogonadotropin (HCG) (> 5 mIU/ml).

24. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studiendauer, einschließlich einer 30-tägigen Sicherheitsnachsorge, hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein.
    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate
25. Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren für Patienten in der Phase-I-Komponente der Studie.