Ruxolitinib 联合 Ibrutinib 治疗慢性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

1. CLL的诊断符合已公布的诊断标准。

2. 由于复发/难治性疾病或原发性 del17p 细胞遗传学病变，目前正在接受 Ibrutinib 治疗的 CLL，每日剂量为 420 mg，并且：

   • 开始使用依鲁替尼后 6 个月后，血浆 b2M 水平未能降至 2.5 mg/L 以下。
   • 服用依鲁替尼 1 年后，持续性淋巴细胞增多症（>5x106 个细胞/L）和脾肿大或淋巴结肿大（CT 扫描上的标记结节 >1.5 cm）。
3. 目前未与其他 CLL 药物一起治疗。
4. 血清胆红素和丙氨酸转移酶小于或等于正常值上限的两倍。
5. 血小板 >75x109/L。 中性粒细胞绝对计数 (ANC)>.75x109/L。 血红蛋白大于或等于 65 g/L
6. 年龄 >18 岁
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) < 2

排除标准：

1. 基线访视时骨髓储备不足的患者至少有以下一项：非国大
2. 患有或曾经患有进行性多灶性脑白质病 (PML) 的患者。
3. 有临床意义的细菌、真菌、寄生虫或病毒感染且需要治疗的患者。 需要使用抗生素的急性细菌感染患者应延迟筛查/入组，直到抗生素治疗过程结束。
4. 患有已知活动性甲型、乙型、丙型肝炎或 HIV 阳性或有乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活风险的患者。 有 HBV 再激活风险的定义为乙型肝炎表面抗原阳性或抗乙型肝炎核心抗体阳性。 在 alloSCT 之前作为护理标准的一部分获得的先前测试结果确认受试者具有免疫力并且没有重新激活的风险（即乙型肝炎表面抗原阴性，表面抗体阳性）可用于资格目的并且不需要测试重复。 先前血清学结果呈阳性的受试者必须具有阴性聚合酶链反应结果。 免疫状态未知或不确定的受试者必须在入组前获得确认免疫状态的结果。
5. 原发性免疫缺陷，例如 X 连锁无丙种球蛋白血症或常见变异型免疫缺陷。
6. 患有活动性和非活动性（“潜伏”）结核感染的患者。
7. 淋巴瘤或白血病对中枢神经系统的影响。
8. 里氏转化或幼淋巴细胞白血病。
9. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。
10. 治疗前 4 周内每天使用相当于 10 mg 泼尼松的糖皮质激素。
11. 治疗前 4 周内进行过大手术。
12. 过去 3 年内有恶性肿瘤病史的患者，但治疗过的早期鳞状细胞癌或基底细胞癌除外。
13. 不受控制或重大心脏病的病史或当前诊断，包括以下任何一项：最近 6 个月内发生过心肌梗塞。 b.不受控制的充血性心力衰竭。 C。最近 6 个月内有不稳定型心绞痛。 d.劳力性心绞痛。 e.有临床意义的（有症状的）心律失常（例如 缓慢性心律失常、持续性室性心动过速和无起搏器且有临床意义的二度或三度传导阻滞）。
14. 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史。
15. 需要透析或血清肌酐 >176.8 microM 的肾功能衰竭以及中度（肌酐清除率 30-50 毫升/分钟）和重度（肌酐清除率
16. 轻度、中度或重度肝功能不全或由直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > 2.5 x 正常上限 (ULN) 中的任何一种定义的肝功能不全的患者。
17. 胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变口服 ruxolitinib 吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）。
18. 已知对芦可替尼或其他 JAK1/2 抑制剂或其赋形剂过敏的患者。
19. 正在接受另一种研究药物治疗或在筛选后 30 天内或研究药物首次给药前 5 个半衰期（以较长者为准）内接受研究药物治疗的患者。
20. 研究者认为会危及患者安全或对方案的依从性的重大并发、不受控制的医疗状况。
21. 无法理解或不愿签署知情同意书（ICF）的受试者。
22. 性活跃的男性在服用鲁索替尼期间和停止治疗后 3 个月内不同意在性交期间使用避孕套（注意鲁索替尼的平均消除半衰期约为 3 小时）并且在此期间没有生育孩子。 输精管切除术的男性还必须同意在性交时使用避孕套，以防止通过精液输送 ruxolitinib。
23. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，通过人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 实验室检测阳性（>5 mIU/ml）确认。

24. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在整个研究期间（包括 30 天的安全随访）使用高效的避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 单独进行卵巢切除术，仅当女性的生殖状态已通过后续激素水平评估确认时
    • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。
    • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) 或其他具有相当疗效（失败率）的激素避孕方法
25. 在试验的 I 期部分，对患者使用强 CYP3A4 抑制剂。