Ruksolitinibi yhdistettynä ibrutinibiin kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiapotilaissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. KLL-diagnoosi, joka täyttää julkaistut diagnostiset kriteerit.

2. CLL, jota parhaillaan hoidetaan ibrutinibillä 420 mg:n vuorokausiannoksella uusiutuneen/refraktorisen taudin tai primaaristen del17p-sytogeneettisten leesioiden vuoksi ja:

   • plasman b2M-tasot eivät laskeneet alle 2,5 mg/l:n 6 kuukauden kuluttua Ibrutinibin käytön aloittamisesta.
   • jatkuva lymfosytoosi (> 5 x 106 solua/l) ja splenomegalia tai lymfadenopatia (merkkisolmuke > 1,5 cm TT-kuvauksissa) 1 vuoden ibrutinibin käytön jälkeen.
3. Ei tällä hetkellä hoidettu muilla CLL-lääkkeillä.
4. Seerumin bilirubiini ja alaniinitransferaasi ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin kaksi kertaa normaalin yläraja.
5. Verihiutaleet > 75x109/l. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >,75x109/l. Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 65 g/l
6. Ikä > 18 vuotta
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on riittämätön luuydinreservi lähtötilanteessa, minkä osoittaa vähintään yksi seuraavista: a. ANC
2. Potilaat, joilla on tai on ollut progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
3. Hoitoa vaativat potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä bakteeri-, sieni-, lois- tai virusinfektio. Potilaiden, joilla on akuutti bakteeri-infektio, joka vaatii antibioottien käyttöä, tulee lykätä seulontaa/rekisteröintiä, kunnes antibioottihoito on saatu päätökseen.
4. Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti A, B, C tai jotka ovat HIV-positiivisia tai joilla on riski hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumiselle. Riski HBV:n uudelleenaktivoitumiselle määritellään hepatiitti B -pinnan antigeenipositiiviseksi tai anti-hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviseksi. Aiempia testituloksia, jotka on saatu osana tavanomaista hoitoa ennen alloSCT:tä ja jotka vahvistavat, että koehenkilö on immuuni eikä sillä ole riskiä uudelleenaktivoitumiselle (eli hepatiitti B -pinta-antigeenin negatiivinen, pinta-vasta-ainepositiivinen), voidaan käyttää kelpoisuuden arvioinnissa, eikä testejä tarvita. toistettava. Koehenkilöillä, joilla on aiemmat positiiviset serologiset tulokset, on oltava negatiiviset polymeraasiketjureaktiot. Koehenkilöillä, joiden immuunitila on tuntematon tai epävarma, tulee saada tulokset, jotka vahvistavat immuunitilan ennen ilmoittautumista.
5. Primaarinen immuunipuutos, kuten X-kytketty agammaglobulinemia tai yleinen muuttuva immuunipuutos.
6. Potilaat, joilla on aktiivinen ja inaktiivinen ("latentti") tuberkuloosiinfektio.
7. Lymfooman tai leukemian aiheuttama keskushermoston osallisuus.
8. Richterin transformaatio tai prolymfosyyttinen leukemia.
9. Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeniapurppura.
10. Glukokortikoidien käyttö yli 10 mg prednisonia päivässä 4 viikon aikana ennen hoitoa.
11. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen hoitoa.
12. Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta hoidettua, varhaisen vaiheen levyepiteeli- tai tyvisolusyöpää.
13. Hallitsemattoman tai merkittävän sydänsairauden historia tai nykyinen diagnoosi, mukaan lukien jokin seuraavista: a. sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana. b. hallitsematon sydämen vajaatoiminta. c. epästabiili angina pectoris viimeisen 6 kuukauden aikana. d. rasittava angina. e. kliinisesti merkittävät (oireenmukaiset) sydämen rytmihäiriöt (esim. bradyarytmiat, pitkittynyt kammiotakykardia ja kliinisesti merkittävä toisen tai kolmannen asteen katkos ilman sydämentahdistinta).
14. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
15. Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii dialyysiä tai seerumin kreatiniinia > 176,8 mikroM ja potilaat, joilla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min) ja vaikea (kreatiniinipuhdistuma)
16. Potilaat, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta tai riittämätön maksan toiminta, jonka määrittelee jokin suora bilirubiini, alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 x normaalin yläraja (ULN).
17. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan ruksolitinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
18. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä ruksolitinibille tai muille JAK1/2-estäjille tai niiden apuaineille.
19. Potilaat, joita hoidetaan parhaillaan toisella tutkimuslääkkeellä tai joita on hoidettu tutkimuslääkkeellä 30 päivän kuluessa seulonnasta tai 5 puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
20. Merkittävä samanaikainen, hallitsematon sairaus, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai protokollan noudattamisen.
21. Koehenkilöt, jotka eivät pysty ymmärtämään tai eivät ole halukkaita allekirjoittamaan tietoon perustuvaa suostumuslomaketta (ICF).
22. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, jotka eivät suostu käyttämään kondomia yhdynnän aikana ruksolitinibin käytön aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen (huom. ruksolitinibin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 3 tuntia) eivätkä synnytä lasta tänä aikana. Vasektomoidun miesten on myös suostuttava käyttämään kondomia yhdynnän aikana estämään ruksolitinibin kulkeutuminen siemennesteen kautta.
23. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriogonadotropiinin (HCG) laboratoriotestillä (>5 mIU/ml).

24. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien 30 päivän turvallisuusseuranta. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto, johon liittyy tai ei kohdunpoistoa), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.
    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisen määrä)
25. Voimakkaiden CYP3A4-estäjien käyttö potilailla tutkimuksen vaiheen I komponentissa.