Ruksolitynib w połączeniu z ibrutynibem u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie PBL spełniające opublikowane kryteria diagnostyczne.

2. PBL obecnie leczona ibrutynibem z powodu nawrotu/oporności na leczenie lub pierwotnych zmian cytogenetycznych del17p w dawce dziennej 420 mg oraz:

   • brak spadku poziomu b2M w osoczu poniżej 2,5 mg/l po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia ibrutynibem.
   • utrzymująca się limfocytoza (>5x106 komórek/l) i splenomegalia lub powiększenie węzłów chłonnych (węzeł znacznikowy >1,5 cm w tomografii komputerowej) po 1 roku przyjmowania ibrutynibu.
3. Obecnie nie leczony innymi lekami na PBL.
4. Stężenie bilirubiny w surowicy i transferaza alaninowa mniejsze lub równe dwukrotności górnej granicy normy.
5. płytki krwi >75x109/l. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >,75x109/l. Hemoglobina większa lub równa 65 g/l
6. Wiek >18 lat
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z niewystarczającą rezerwą szpiku kostnego podczas wizyty wyjściowej, co zostało potwierdzone przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: a. AKN
2. Pacjenci, którzy mają lub mieli postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML).
3. Pacjenci z klinicznie istotnymi infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi, pasożytniczymi lub wirusowymi wymagającymi leczenia. Pacjenci z ostrymi infekcjami bakteryjnymi wymagającymi stosowania antybiotyków powinni opóźnić badanie przesiewowe/włączenie do badania do czasu zakończenia antybiotykoterapii.
4. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B, C lub zakażeni wirusem HIV lub u których istnieje ryzyko reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Za grupę ryzyka reaktywacji HBV uważa się obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B. Wcześniejsze wyniki badań uzyskane w ramach standardowej opieki przed alloSCT, które potwierdzają, że pacjent jest odporny i nie ma ryzyka reaktywacji (tj. ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnie przeciwciała powierzchniowe) mogą być wykorzystane do celów kwalifikacji, a testy nie są potrzebne być powtórzonym. Pacjenci z wcześniejszymi dodatnimi wynikami badań serologicznych muszą mieć ujemne wyniki reakcji łańcuchowej polimerazy. Pacjenci, których status immunologiczny jest nieznany lub niepewny, muszą mieć wyniki potwierdzające status immunologiczny przed włączeniem.
5. Pierwotny niedobór odporności, taki jak agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X lub pospolity zmienny niedobór odporności.
6. Pacjenci z czynnym i nieaktywnym („utajonym”) zakażeniem gruźlicą.
7. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka lub białaczkę.
8. Transformacja Richtera lub białaczka prolimfocytowa.
9. Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa.
10. Stosowanie glikokortykosteroidów powyżej równowartości 10 mg prednizonu na dobę w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.
11. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed zabiegiem.
12. Pacjenci z nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem leczonego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego we wczesnym stadium.
13. Historia lub aktualna diagnoza niekontrolowanej lub istotnej choroby serca, w tym którejkolwiek z poniższych: a. zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. b. niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca. c. niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy. d. angina wysiłkowa. mi. klinicznie istotne (objawowe) zaburzenia rytmu serca (np. bradyarytmie, utrzymujący się częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora).
14. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
15. Niewydolność nerek wymagająca dializy lub stężenie kreatyniny w surowicy >176,8 mikroM oraz pacjenci z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i ciężkim (klirens kreatyniny
16. Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby, określonymi przez stężenie bilirubiny bezpośredniej, aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2,5 x górna granica normy (GGN).
17. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ruksolitynibu podawanego doustnie (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
18. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na ruksolitynib lub inne inhibitory JAK1/2 lub na ich substancje pomocnicze.
19. Pacjenci w trakcie leczenia innym badanym lekiem lub leczeni badanym lekiem w ciągu 30 dni od badania przesiewowego lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Znaczący współistniejący, niekontrolowany stan medyczny, który zdaniem badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu protokołu.
21. Pacjenci, którzy nie są w stanie zrozumieć lub nie chcą podpisać formularza świadomej zgody (ICF).
22. Aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie zgadzają się na stosowanie prezerwatyw podczas stosunku w trakcie przyjmowania ruksolitynibu i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (uwaga: średni okres półtrwania ruksolitynibu w fazie eliminacji wynosi około 3 godzin) i nie spłodzą dziecka w tym okresie. Mężczyźni po wazektomii muszą również wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas stosunku, aby zapobiec dostarczaniu ruksolitynibu przez płyn nasienny.
23. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na obecność ludzkiej gonadotropiny choriogonadotropinowej (HCG) (>5 mIU/ml).

24. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania, w tym 30-dniową kontrolę bezpieczeństwa. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy status reprodukcyjny kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej sprawie.
    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia
25. Zastosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów w I fazie badania.