Ruxolitinib combinato con ibrutinib nei pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di CLL che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati.

2. CLL attualmente in trattamento con Ibrutinib a causa di malattia recidivante/refrattaria o lesioni citogenetiche primarie del17p alla dose giornaliera di 420 mg e:

   • mancata riduzione dei livelli plasmatici di b2M al di sotto di 2,5 mg/L dopo 6 mesi dall'inizio di Ibrutinib.
   • linfocitosi persistente (>5x106 cellule/L) e splenomegalia o linfoadenopatia (nodo marcatore >1,5 cm nelle scansioni TC) dopo 1 anno di assunzione di Ibrutinib.
3. Attualmente non trattato con altri agenti per CLL.
4. Bilirubina sierica e alanina transferasi inferiore o uguale al doppio del limite superiore della norma.
5. Piastrine >75x109/L. Conta assoluta dei neutrofili (CAN) >.75x109/L. Emoglobina maggiore o uguale a 65 g/L
6. Età >18 anni
7. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) <2

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con riserva di midollo osseo inadeguata alla visita basale, come dimostrato da almeno uno dei seguenti: a. ANC
2. Pazienti che hanno o hanno avuto leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
3. Pazienti con infezione batterica, fungina, parassitaria o virale clinicamente significativa, che richiedono terapia. I pazienti con infezioni batteriche acute che richiedono l'uso di antibiotici devono ritardare lo screening/l'arruolamento fino al completamento del ciclo di terapia antibiotica.
4. Pazienti con epatite attiva nota A, B, C o HIV positivi o a rischio di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV). A rischio di riattivazione dell'HBV è definito come antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo anti-epatite B core positivo. I risultati dei test precedenti ottenuti come parte dello standard di cura prima dell'alloSCT che confermano che un soggetto è immune e non è a rischio di riattivazione (cioè antigene di superficie dell'epatite B negativo, anticorpo di superficie positivo) possono essere utilizzati ai fini dell'idoneità e i test non richiedono da ripetere. I soggetti con precedenti risultati sierologici positivi devono avere risultati negativi per la reazione a catena della polimerasi. I soggetti il ​​cui stato immunitario è sconosciuto o incerto devono avere risultati che confermino lo stato immunitario prima dell'arruolamento.
5. Immunodeficienza primaria come agammaglobulinemia legata all'X o immunodeficienza variabile comune.
6. Pazienti con infezione da tubercolosi attiva e inattiva ("latente").
7. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da linfoma o leucemia.
8. Trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica.
9. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica.
10. Uso di glucocorticoidi superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno entro 4 settimane prima del trattamento.
11. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima del trattamento.
12. Pazienti con una storia di malignità negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso in stadio iniziale trattato.
13. Anamnesi o diagnosi attuale di malattia cardiaca non controllata o significativa, inclusa una delle seguenti: a. infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi. b. insufficienza cardiaca congestizia incontrollata. c. angina instabile negli ultimi 6 mesi. d. angina da sforzo. e. aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (es. bradiaritmie, tachicardia ventricolare sostenuta e blocco di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker).
14. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
15. Insufficienza renale che richiede dialisi o creatinina sierica >176,8 microM e pazienti con moderata (clearance della creatinina di 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina
16. Pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave o funzionalità epatica inadeguata definita da bilirubina diretta, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
17. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di ruxolitinib per via orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
18. Pazienti con nota ipersensibilità a ruxolitinib o ad altri inibitori JAK1/2 o ai loro eccipienti.
19. - Pazienti in trattamento in corso con un altro farmaco sperimentale o che sono stati trattati con un farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
20. Condizione medica concomitante significativa e incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente o il rispetto del protocollo.
21. Soggetti che non sono in grado di comprendere o non vogliono firmare un modulo di consenso informato (ICF).
22. Maschi sessualmente attivi che non accettano di utilizzare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di ruxolitinib e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento (N.B. l'emivita media di eliminazione di ruxolitinib è di circa 3 ore) e non procreare in questo periodo. Gli uomini vasectomizzati devono anche accettare di usare il preservativo durante i rapporti per impedire la somministrazione di ruxolitinib attraverso il liquido seminale.
23. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la coriogonadotropina umana (HCG) (>5 mIU/ml).

24. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata dello studio, compreso un follow-up di sicurezza di 30 giorni. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento
25. Uso di potenti inibitori del CYP3A4 per i pazienti nella componente di fase I dello studio.