Ruxolitinib associé à l'ibrutinib chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de LLC répondant aux critères de diagnostic publiés.

2. LLC actuellement traitée par Ibrutinib en raison d'une maladie récidivante/réfractaire ou de lésions cytogénétiques primaires del17p à une dose quotidienne de 420 mg et :

   • échec des taux plasmatiques de b2M à descendre en dessous de 2,5 mg/L après 6 mois après le début de l'ibrutinib.
   • lymphocytose persistante (> 5x106 cellules/L) et splénomégalie ou lymphadénopathie (ganglion marqueur > 1,5 cm au scanner) après 1 an de prise d'Ibrutinib.
3. Pas actuellement traité avec d'autres agents pour la LLC.
4. Bilirubine sérique et alanine transférase inférieures ou égales à deux fois la limite supérieure de la normale.
5. Plaquettes >75x109/L. Numération absolue des neutrophiles (ANC)> 0,75 x 109/L. Hémoglobine supérieure ou égale à 65 g/L
6. Âge >18 ans
7. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) < 2

Critère d'exclusion:

1. Patients dont la réserve de moelle osseuse est insuffisante lors de la visite de référence, comme en témoignent au moins l'un des éléments suivants : a. CPN
2. Les patients qui ont ou ont eu une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
3. Patients présentant une infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale cliniquement significative, nécessitant un traitement. Les patients atteints d'infections bactériennes aiguës nécessitant l'utilisation d'antibiotiques doivent retarder le dépistage/l'inscription jusqu'à ce que le traitement antibiotique soit terminé.
4. Patients atteints d'hépatite A, B, C active connue ou qui sont séropositifs pour le VIH ou qui présentent un risque de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB). Le risque de réactivation du VHB est défini comme positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou positif pour les anticorps anti-hépatite B. Les résultats des tests antérieurs obtenus dans le cadre de la norme de soins avant alloSCT qui confirment qu'un sujet est immunisé et qu'il n'y a pas de risque de réactivation (c'est-à-dire, antigène de surface de l'hépatite B négatif, anticorps de surface positif) peuvent être utilisés à des fins d'éligibilité et les tests n'ont pas besoin à répéter. Les sujets avec des résultats sérologiques positifs antérieurs doivent avoir des résultats négatifs de réaction en chaîne par polymérase. Les sujets dont le statut immunitaire est inconnu ou incertain doivent avoir des résultats confirmant le statut immunitaire avant l'inscription.
5. Immunodéficience primaire telle que l'agammaglobulinémie liée à l'X ou immunodéficience commune variable.
6. Patients atteints d'une infection tuberculeuse active et inactive ("latente").
7. Atteinte du système nerveux central par un lymphome ou une leucémie.
8. Transformation de Richter ou leucémie prolymphocytaire.
9. Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique.
10. Utilisation de glucocorticoïdes au-dessus de l'équivalent de 10 mg de prednisone par jour dans les 4 semaines précédant le traitement.
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le traitement.
12. Patients ayant des antécédents de malignité au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire à un stade précoce traité.
13. Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants : a. infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois. b. insuffisance cardiaque congestive incontrôlée. c. angor instable au cours des 6 derniers mois. ré. angine d'effort. e. arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par ex. bradyarythmies, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc cliniquement significatif du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque).
14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
15. Insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou créatinine sérique > 176,8 μM et patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine
16. Patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère ou d'une fonction hépatique inadéquate définie par l'une des valeurs suivantes : bilirubine directe, alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
17. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du ruxolitinib oral (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
18. Patients présentant une hypersensibilité connue au ruxolitinib ou à d'autres inhibiteurs de JAK1/2, ou à leurs excipients.
19. Patients sous traitement en cours avec un autre médicament expérimental ou ayant été traités avec un médicament expérimental dans les 30 jours suivant le dépistage ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
20. Affection médicale concomitante importante et non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du patient ou le respect du protocole.
21. Les sujets qui sont incapables de comprendre ou qui ne veulent pas signer un formulaire de consentement éclairé (ICF).
22. Hommes sexuellement actifs qui n'acceptent pas d'utiliser des préservatifs pendant les rapports sexuels pendant la prise de ruxolitinib et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement (N.B. la demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures) et qui n'ont pas d'enfant pendant cette période. Les hommes vasectomisés doivent également accepter d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pour empêcher l'administration de ruxolitinib via le liquide séminal.
23. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la choriogonadotropine humaine (HCG) (> 5 mUI/ml).

24. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude, y compris un suivi de sécurité de 30 jours. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec
25. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 pour les patients de la phase I de l'essai.