Ruxolitinib combinado con ibrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de CLL que cumple con los criterios de diagnóstico publicados.

2. LLC actualmente en tratamiento con ibrutinib debido a enfermedad recidivante/refractaria o lesiones citogenéticas primarias del17p a una dosis diaria de 420 mg y:

   • fracaso de los niveles plasmáticos de b2M para disminuir por debajo de 2,5 mg/l después de 6 meses después de comenzar con ibrutinib.
   • linfocitosis persistente (>5x106 células/L) y esplenomegalia o linfadenopatía (nódulo marcador >1,5 cm en tomografías computarizadas) después de 1 año de tomar ibrutinib.
3. Actualmente no se trata con otros agentes para CLL.
4. Bilirrubina sérica y alanina transferasa menor o igual al doble del límite superior de lo normal.
5. Plaquetas >75x109/L. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 0,75x109/L. Hemoglobina mayor o igual a 65 g/L
6. Edad >18 años
7. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con reserva inadecuada de médula ósea en la visita inicial, como lo demuestra al menos uno de los siguientes: a. Congreso Nacional Africano
2. Pacientes que tienen o han tenido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
3. Pacientes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o viral clínicamente significativa, que requieran tratamiento. Los pacientes con infecciones bacterianas agudas que requieren el uso de antibióticos deben retrasar la selección/inscripción hasta que se haya completado el curso de la terapia con antibióticos.
4. Pacientes con hepatitis A, B, C activa conocida o que son VIH positivos o que están en riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB). El riesgo de reactivación del VHB se define como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o positivo para el anticuerpo central anti-hepatitis B. Los resultados de pruebas anteriores obtenidos como parte de la atención estándar antes de alloSCT que confirman que un sujeto es inmune y no está en riesgo de reactivación (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B negativo, anticuerpo de superficie positivo) se pueden usar con fines de elegibilidad y no es necesario realizar pruebas. para ser repetido Los sujetos con resultados serológicos positivos previos deben tener resultados negativos en la reacción en cadena de la polimerasa. Los sujetos cuyo estado inmunológico es desconocido o incierto deben tener resultados que confirmen el estado inmunológico antes de la inscripción.
5. Inmunodeficiencia primaria como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o la inmunodeficiencia común variable.
6. Pacientes con infección tuberculosa activa e inactiva ("latente").
7. Afectación del sistema nervioso central por linfoma o leucemia.
8. Transformación de Richter o leucemia prolinfocítica.
9. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática.
10. Uso de glucocorticoides por encima del equivalente a 10 mg de prednisona al día dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.
12. Pacientes con antecedentes de malignidad en los últimos 3 años, excepto carcinoma escamoso o de células basales en etapa temprana tratado.
13. Historial o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca significativa o no controlada, incluyendo cualquiera de los siguientes: a. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses. b. Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada. C. Angina inestable en los últimos 6 meses. d. angina de esfuerzo. mi. arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. bradiarritmias, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos).
14. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
15. Insuficiencia renal que requiere diálisis o creatinina sérica >176,8 microM y pacientes con depuración de creatinina moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina
16. Pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave o función hepática inadecuada definida por cualquiera de bilirrubina directa, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 2,5 veces el límite superior normal (LSN).
17. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de ruxolitinib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
18. Pacientes con hipersensibilidad conocida a ruxolitinib u otros inhibidores de JAK1/2, o a sus excipientes.
19. Pacientes en tratamiento continuo con otro medicamento en investigación o que hayan sido tratados con un medicamento en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Condición médica concurrente significativa no controlada que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo.
21. Sujetos que no pueden comprender o no están dispuestos a firmar un formulario de consentimiento informado (ICF).
22. Hombres sexualmente activos que no aceptan usar preservativos durante las relaciones sexuales mientras toman ruxolitinib y durante 3 meses después de suspender el tratamiento (N.B. la vida media de eliminación media de ruxolitinib es de alrededor de 3 horas) y no engendran un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales para evitar la liberación de ruxolitinib a través del líquido seminal.
23. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de coriogonadotropina humana (HCG) positiva (> 5 mIU/ml).

24. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio, incluido un seguimiento de seguridad de 30 días. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla
25. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 para pacientes en el componente de fase I del ensayo.