Ruxolitinibe combinado com ibrutinibe em pacientes com leucemia linfocítica crônica

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de LLC que atende aos critérios diagnósticos publicados.

2. LLC atualmente sendo tratada com Ibrutinibe devido a doença recidivante/refratária ou lesões citogenéticas primárias del17p em uma dose diária de 420 mg e:

   • falha dos níveis plasmáticos de b2M para diminuir abaixo de 2,5 mg/L após 6 meses após o início do Ibrutinibe.
   • linfocitose persistente (>5x106 células/L) e esplenomegalia ou linfadenopatia (nódulo marcador >1,5 cm em tomografias computadorizadas) após 1 ano de uso de Ibrutinibe.
3. Atualmente não tratado com outros agentes para LLC.
4. Bilirrubina sérica e alanina transferase menor ou igual a duas vezes o limite superior do normal.
5. Plaquetas >75x109/L. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >.75x109/L. Hemoglobina maior ou igual a 65 g/L
6. Idade > 18 anos
7. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) < 2

Critério de exclusão:

1. Pacientes com reserva inadequada de medula óssea na consulta inicial, conforme demonstrado por pelo menos um dos seguintes: a. ANC
2. Pacientes que têm ou tiveram leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
3. Pacientes com infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral clinicamente significativa, que requerem terapia. Pacientes com infecções bacterianas agudas que requerem uso de antibióticos devem adiar a triagem/inscrição até que o curso da antibioticoterapia seja concluído.
4. Pacientes com hepatite A, B, C ativa conhecida ou que são HIV positivos ou que correm o risco de reativação do vírus da hepatite B (HBV). O risco de reativação do VHB é definido como positivo para o antígeno de superfície da hepatite B ou positivo para o anticorpo anti-core da hepatite B. Os resultados dos testes anteriores obtidos como parte do padrão de atendimento antes do aloSCT que confirmam que um indivíduo é imune e não corre risco de reativação (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B negativo, anticorpo de superfície positivo) podem ser usados ​​para fins de elegibilidade e os testes não precisam para ser repetido. Indivíduos com resultados positivos de sorologia anteriores devem ter resultados negativos de reação em cadeia da polimerase. Indivíduos cujo estado imunológico é desconhecido ou incerto devem ter resultados confirmando o estado imunológico antes da inscrição.
5. Imunodeficiência primária, como agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X ou imunodeficiência variável comum.
6. Doentes com infeção por tuberculose ativa e inativa (“latente”).
7. Envolvimento do sistema nervoso central por linfoma ou leucemia.
8. Transformação de Richter ou leucemia prolinfocítica.
9. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.
10. Uso de glicocorticóides acima do equivalente a 10 mg de prednisona diariamente nas 4 semanas anteriores ao tratamento.
11. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do tratamento.
12. Pacientes com história de malignidade nos últimos 3 anos, exceto para carcinoma escamoso ou basocelular tratado em estágio inicial.
13. Histórico ou diagnóstico atual de doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: a. infarto do miocárdio nos últimos 6 meses. b. insuficiência cardíaca congestiva descontrolada. c. angina instável nos últimos 6 meses. d. angina de esforço. e. arritmias cardíacas clinicamente significativas (sintomáticas) (p. bradiarritmias, taquicardia ventricular sustentada e bloqueio de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo).
14. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição.
15. Insuficiência renal que requer diálise ou creatinina sérica >176,8 microM e pacientes com moderado (depuração de creatinina de 30-50 ml/min) e grave (depuração de creatinina
16. Pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave ou função hepática inadequada definida por bilirrubina direta, alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 x limite superior do normal (LSN).
17. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de ruxolitinibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
18. Doentes com hipersensibilidade conhecida ao ruxolitinib ou outros inibidores de JAK1/2, ou aos seus excipientes.
19. Pacientes em tratamento contínuo com outro medicamento experimental ou tratados com um medicamento experimental dentro de 30 dias após a triagem ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
20. Condição médica concomitante significativa e não controlada que, na opinião do investigador, colocaria em risco a segurança do paciente ou a conformidade com o protocolo.
21. Sujeitos que são incapazes de compreender ou não estão dispostos a assinar um formulário de consentimento informado (TCLE).
22. Homens sexualmente ativos que não concordam em usar preservativos durante a relação sexual durante o tratamento com ruxolitinibe e por 3 meses após a interrupção do tratamento (N.B. a meia-vida média de eliminação do ruxolitinibe é de cerca de 3 horas) e não são pais neste período. Homens vasectomizados também devem concordar em usar preservativo durante a relação sexual para evitar a administração de ruxolitinibe via fluido seminal.
23. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de coriogonadotrofina humana (HCG) positivo (>5 mIU/ml).

24. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante toda a duração do estudo, incluindo 30 dias de acompanhamento de segurança. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto.
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha
25. Uso de fortes inibidores de CYP3A4 para pacientes no componente de fase I do estudo.