Ruxolitinib gecombineerd met ibrutinib bij patiënten met chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van CLL die voldoet aan gepubliceerde diagnostische criteria.

2. CLL wordt momenteel behandeld met ibrutinib vanwege recidiverende/refractaire ziekte of primaire del17p cytogenetische laesies bij een dagelijkse dosis van 420 mg en:

   • falen van plasma b2M-spiegels om onder 2,5 mg/l te dalen na 6 maanden na het starten met ibrutinib.
   • aanhoudende lymfocytose (>5x106 cellen/l) en splenomegalie of lymfadenopathie (markerknoop >1,5 cm op CT-scans) na 1 jaar gebruik van Ibrutinib.
3. Momenteel niet behandeld met andere middelen voor CLL.
4. Serumbilirubine en alaninetransferase minder dan of gelijk aan tweemaal de bovengrens van normaal.
5. Bloedplaatjes >75x109/L. Absoluut aantal neutrofielen (ANC)>.75x109/L. Hemoglobine groter dan of gelijk aan 65 g/L
6. Leeftijd >18 jaar
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met onvoldoende beenmergreserve bij aanvangsbezoek, zoals blijkt uit ten minste een van de volgende: ANC
2. Patiënten die progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) hebben of hebben gehad.
3. Patiënten met een klinisch significante bacteriële, schimmel-, parasitaire of virale infectie, die therapie nodig hebben. Patiënten met acute bacteriële infecties die antibiotica nodig hebben, dienen de screening/inschrijving uit te stellen totdat de antibioticakuur is voltooid.
4. Patiënten met bekende actieve hepatitis A, B, C of die HIV-positief zijn of die risico lopen op reactivering van het hepatitis B-virus (HBV). Een risico op HBV-reactivering wordt gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of anti-hepatitis B-kernantilichaampositief. Eerdere testresultaten die zijn verkregen als onderdeel van de zorgstandaard voorafgaand aan alloSCT die bevestigen dat een persoon immuun is en geen risico loopt op reactivering (dwz hepatitis B-oppervlakte-antigeen-negatief, oppervlakte-antilichaam-positief) kunnen worden gebruikt om in aanmerking te komen en tests zijn niet nodig te herhalen. Proefpersonen met eerdere positieve serologieresultaten moeten negatieve polymerasekettingreactieresultaten hebben. Proefpersonen van wie de immuunstatus onbekend of onzeker is, moeten resultaten hebben die de immuunstatus bevestigen voordat ze worden ingeschreven.
5. Primaire immunodeficiëntie zoals X-gebonden agammaglobulinemie of gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie.
6. Patiënten met actieve en inactieve ('latente') tuberculose-infectie.
7. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom of leukemie.
8. Transformatie van Richter of prolymfatische leukemie.
9. Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenie purpura.
10. Gebruik van glucocorticoïden boven het equivalent van 10 mg prednison per dag binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.
11. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van behandeld plaveisel- of basaalcelcarcinoom in een vroeg stadium.
13. Geschiedenis of huidige diagnose van ongecontroleerde of significante hartziekte, inclusief een van de volgende: myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden. b. ongecontroleerd congestief hartfalen. c. onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden. d. inspanningsangina. e. klinisch significante (symptomatische) hartritmestoornissen (bijv. bradyaritmieën, aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads blok zonder pacemaker).
14. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
15. Nierfalen waarvoor dialyse of serumcreatinine >176,8 microM nodig is en patiënten met matige (creatinineklaring van 30-50 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
16. Patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis of een ontoereikende leverfunctie gedefinieerd door direct bilirubine, alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) >2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
17. Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van oraal ruxolitinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).
18. Patiënten met bekende overgevoeligheid voor ruxolitinib of andere JAK1/2-remmers, of voor hun hulpstoffen.
19. Patiënten die doorlopend worden behandeld met een ander onderzoeksgeneesmiddel of die zijn behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na screening of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Significante gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen.
21. Proefpersonen die het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) niet kunnen begrijpen of niet willen ondertekenen.
22. Seksueel actieve mannen die niet akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van ruxolitinib en gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling (NB. de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ruxolitinib is ongeveer 3 uur) en die in deze periode geen kind verwekken. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten er ook mee instemmen een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap om te voorkomen dat ruxolitinib via zaadvloeistof wordt toegediend.
23. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriogonadotrofine (HCG) laboratoriumtest (>5 mIU/ml).

24. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze tijdens de duur van het onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, inclusief een veiligheidsfollow-up van 30 dagen. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. Alleen in het geval van ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). de gesteriliseerde mannelijke partner zou de enige partner voor dat onderwerp moeten zijn.
    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die een vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage
25. Gebruik van sterke CYP3A4-remmers voor patiënten in de fase I-component van de studie.