Ruxolitinib kombineret med Ibrutinib hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af CLL, der opfylder offentliggjorte diagnostiske kriterier.

2. CLL, der i øjeblikket behandles med Ibrutinib på grund af recidiverende/refraktær sygdom eller primære del17p cytogenetiske læsioner ved en daglig dosis på 420 mg og:

   • svigt af plasma b2M-niveauer med at falde til under 2,5 mg/L efter 6 måneder efter start af Ibrutinib.
   • vedvarende lymfocytose (>5x106 celler/L) og splenomegali eller lymfadenopati (markørknude >1,5 cm på CT-skanninger) efter 1 års behandling med Ibrutinib.
3. Ikke i øjeblikket behandlet med andre midler mod CLL.
4. Serumbilirubin og alanintransferase mindre end eller lig med to gange den øvre normalgrænse.
5. Blodplader >75x109/L. Absolut neutrofiltal (ANC)>.75x109/L. Hæmoglobin større end eller lig med 65 g/L
6. Alder >18 år
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med utilstrækkelig knoglemarvsreserve ved baseline-besøg som vist ved mindst én af følgende: a. ANC
2. Patienter, der har eller har haft progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
3. Patienter med klinisk signifikant bakteriel, svampe-, parasitisk eller viral infektion, som kræver behandling. Patienter med akutte bakterielle infektioner, der kræver brug af antibiotika, bør udsætte screening/tilmelding, indtil forløbet af antibiotikabehandling er afsluttet.
4. Patienter med kendt aktiv hepatitis A, B, C eller som er HIV-positive eller som er i risiko for reaktivering af hepatitis B-virus (HBV). Risiko for HBV-reaktivering er defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv eller antihepatitis B kerneantistofpositiv. Tidligere testresultater opnået som en del af standardbehandling før alloSCT, der bekræfter, at et forsøgsperson er immun og ikke er i risiko for reaktivering (dvs. hepatitis B overfladeantigen negativt, overfladeantistof positivt) kan bruges med henblik på berettigelse, og tests behøver ikke skal gentages. Forsøgspersoner med tidligere positive serologiresultater skal have negative polymerasekædereaktionsresultater. Forsøgspersoner, hvis immunstatus er ukendt eller usikker, skal have resultater, der bekræfter immunstatus før tilmelding.
5. Primær immundefekt såsom X-bundet agammaglobulinæmi eller almindelig variabel immundefekt.
6. Patienter med aktiv og inaktiv ('latent') tuberkuloseinfektion.
7. Inddragelse af centralnervesystemet ved lymfom eller leukæmi.
8. Richters transformation eller prolymfocytisk leukæmi.
9. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
10. Brug af glukokortikoider over, hvad der svarer til 10 mg prednison dagligt inden for 4 uger før behandling.
11. Større operation inden for 4 uger før behandling.
12. Patienter med en anamnese med malignitet inden for de seneste 3 år med undtagelse af behandlet, tidligt stadie af pladecelle- eller basalcellecarcinom.
13. Anamnese eller aktuel diagnose af ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, herunder et af følgende: a. myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder. b. ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens. c. ustabil angina inden for de sidste 6 måneder. d. anstrengende angina. e. klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f. bradyarytmier, vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads blokering uden pacemaker).
14. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
15. Nyresvigt, der kræver dialyse eller serumkreatinin >176,8 mikroM og patienter med moderat (kreatininclearance på 30-50 ml/min) og svær (kreatininclearance)
16. Patienter med mild, moderat eller svær leverinsufficiens eller utilstrækkelig leverfunktion defineret af direkte bilirubin, alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5 x øvre normalgrænse (ULN).
17. Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral ruxolitinib (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
18. Patienter med kendt overfølsomhed over for ruxolitinib eller andre JAK1/2-hæmmere eller over for deres hjælpestoffer.
19. Patienter under igangværende behandling med en anden forsøgsmedicin eller er blevet behandlet med en forsøgsmedicin inden for 30 dage efter screening eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville bringe patientens sikkerhed eller overholdelse af protokollen i fare.
21. Emner, der ikke er i stand til at forstå eller ikke er villige til at underskrive en informeret samtykkeformular (ICF).
22. Seksuelt aktive mænd, som ikke accepterer at bruge kondom under samleje, mens de tager ruxolitinib og i 3 måneder efter behandlingens ophør (NB: den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for ruxolitinib er omkring 3 timer) og ikke far til et barn i denne periode. Vasektomerede mænd skal også acceptere at bruge kondom under samleje for at forhindre levering af ruxolitinib via sædvæske.
23. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriogonadotropin (HCG) laboratorietest (>5 mIU/ml).

24. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed, inklusive 30 dages sikkerhedsopfølgning. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. Tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne.
    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate
25. Brug af stærke CYP3A4-hæmmere til patienter i fase I-komponenten af ​​forsøget.