Substrát a intervenční mechanismy pro přetrvávající fibrilaci síní (SIMPle-AF)

Cíle Hlavním cílem studie je identifikovat optimální ablační strategii pro potlačení perzistující FS.

Vedlejšími cíli studia jsou:

• Definovat lokální obrazové charakteristiky myokardu substrátů AF s pomalým vedením.
• Definovat lokální strukturální změny myokardu po ablaci, které jsou spojeny se supresí AF po 1 roce sledování
• Porovnat srdeční remodelaci a funkci síní při jednoročním sledování mezi skupinami pouze s PVI a skupinami s katetrizační ablací na míru

Pozadí

Fibrilace síní (AF) je spojena se zvýšeným rizikem mortality, srdečního selhání a tromboembolických příhod a má celosvětovou prevalenci > 33,5 milionů. Katetrizační ablace FS se vyvíjí jako účinná terapie symptomatické FS. Rekurentní FS po ablaci však zůstává problémem a bylo hlášeno, že souvisí se základním rozsahem pozdního zesílení gadolinia (LGE) levé síně (LA) na srdeční magnetické rezonanci (CMR). Mechanicky se zdá, že perzistentní AF je více závislá na proliferaci fibroblastů a spojení myocytů a fibroblastů než paroxysmální AF, která je primárně závislá na spouštěcích mechanismech plicních žil. Vyšetřovatelé proto předpokládají, že substrát pro perzistentní FS je detekovatelný na síňovém LGE-CMR a proměnlivý mezi pacienty a že substrát předpovídá výsledky pacientů po anatomické nepřizpůsobené ablaci a je pravděpodobnější, že bude reagovat na individuálně přizpůsobené ablační přístupy. Budou studovány dva individuálně přizpůsobené přístupy, včetně empirického cílení hustého LGE, potvrzeného na bipolárním mapování, že má napětí <0,3 mV, a cílení kotevních míst rotoru založené na modelování.

Studovat design

Zpočátku vyšetřovatelé navrhují prospektivní zařazení 30 účastníků s přetrvávající FS. Pacienti přicházející do instituce, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou požádáni o účast ve studii. Všichni pacienti podstoupí běžnou klinickou péči včetně echokardiografie, jak je uvedeno.

Všichni pacienti podstoupí LGE-MRI do 30 dnů před ablačním postupem. Klinickým účelem počáteční MRI je definovat anatomii srdečních komor a také cév pro plánování postupu. Pro výzkumné účely použijí výzkumníci tuto počáteční klinickou MRI k vymezení strukturální remodelace síní nebo fibrózy, která se má použít během výkonu u pacientů randomizovaných do skupiny 2 (izolace plicních žil + ablace na základě jizev) a pro pozdější analýzu u všech pacientů.

Zobrazování se provádí v instituci a jeho kvalitu posoudí pracovníci studie. Sekvence LGE-MRI, které nesplňují standardy kvality pro analýzu fibrózy, nebudou dále zpracovávány a tito pacienti budou ze studie vyloučeni. Subjekty, u kterých byly snímky úspěšně vyhodnoceny, budou náhodně rozděleny do studijních skupin.

Poté bude následovat bloková randomizace ve formátu 1:1:1 na a) pouze izolaci plicních žil (PVI) (současný standard péče), b) PVI plus zacílení na místa s hustou LGE, u kterých je na bipolárním mapování potvrzeno napětí <0,3 mV a c) PVI plus zacílení na místa kotvení rotoru předpovězená modelováním.

Na začátku bude u všech pacientů hodnocena kvalita života (QOL) pomocí krátkodobého zdravotního průzkumu (SF-36) z hlediska celkového i vlivu FS na kvalitu života. Závažnost symptomů bude také testována pomocí skóre fibrilace síní Evropské asociace srdečního rytmu (EHRA). Klinická data budou uložena elektronicky a spojena s konkrétním číslem výzkumu. Informace spojující deidentifikovaná data s pacienty budou uloženy v uzamčené výzkumné kanceláři v souboru chráněném heslem. K tomuto souboru budou mít přístup pouze členové výzkumného týmu, kteří mají na starosti shromažďování klinických informací. Jednotlivé svazky subjektů obsahující podepsané formuláře souhlasu a klinickou zdrojovou dokumentaci budou označeny čísly subjektů studie a uloženy v uzamčené výzkumné kanceláři uvedené výše.

Preablační srdeční MRI je klinicky indikována k posouzení základní anatomie srdce před výkonem. Pro pořízení MR snímků budou použity rutinní a LGE protokoly. Všichni pacienti budou požádáni, aby podstoupili opakované LGE-MRI 12 měsíců po ablaci. To se provádí pro účely výzkumu. Renální funkce je rutinně monitorována před gadoliniem zesíleným MRI jako standard klinické péče.

Pokud jde o ablační postup, všichni pacienti podstoupí ablaci FS. Postup sestává z cirkumferenčních lézí plicní žíly pod elektroanatomickým vedením pomocí CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Operátoři budou používat buď 3,5mm irigovaný hrot radiofrekvenční ablační katetr (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) nebo kryobalonový katetr (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Tento postup je schválen FDA a bude prováděn ve všech léčebných ramenech podle standardní péče. Pacienti ve druhé skupině však podstoupí další cílení na místa s hustotou LGE, u kterých bylo bipolárním mapováním potvrzeno, že mají napětí <0,3 mV, a pacienti ve třetí skupině podstoupí cílení na místa ukotvení rotoru, jak bylo předpovězeno výpočtovým modelováním. Podrobný protokol rotorové ablace je popsán v literatuře a nevykazuje žádné další komplikace ve srovnání s konvenčním postupem.

K prevenci krátkodobé recidivy FS budou pacienti udržováni na antiarytmickém režimu po dobu prvních 1 až 3 měsíců po ablaci, poté budou přerušeni, pokud nedojde k recidivě FS, podle uvážení ošetřujícího lékaře. Kromě toho budou aplikovány standardní protokoly pro antikoagulaci před, během a po ablaci.

Po ablaci jsou klinické kontroly naplánovány na 3, 6 a 12 měsíců. Následné výzkumné dotazníky a záznamy 12svodového EKG budou provedeny ve stejný den návštěv. Všichni pacienti podstoupí monitorování rytmu za účelem detekce recidivy FS pomocí přenosného mobilního EKG zařízení AliveCor® Mobile ovládaného chytrým telefonem. Toto zařízení bude pacientům poskytnuto zdarma po zařazení do studie.

Po zákroku bude následovat týdenní sledování prostřednictvím transtelefonických přenosů EKG záznamů. V případě, že zmeškáte týdenní přenos, budou pacientům zasílána pravidelná upozornění (telefonicky, e-mailem nebo poštou) týkající se následných přenosů. Kromě toho bude účastníkům studie doporučeno, aby poskytli nahrávky, pokud pociťují symptomy související se srdcem (palpitace, dušnost, zrychlený tep, bolest na hrudi). Tento rozsáhlý protokol monitorování rytmu není standardní péčí a je prováděn pro výzkumné účely. Kontrola údajů o monitorování rytmu bude provedena v souladu se současnými klinickými doporučeními. Software zařízení a vyšetřovatelé analyzují rytmické proužky a zpráva bude k dispozici výzkumnému týmu a ošetřujícímu lékaři na jeho žádost. Kromě toho při detekci jakékoli arytmie s důležitými klinickými důsledky oznámí vyšetřovatelé elektrofyziologovi zapojenému do péče o pacienta. Výzkumný tým může pacienta kontaktovat přímo, pokud je doporučena rychlá akce, jako je hlášení na místní pohotovost nebo následná konzultace s jejich elektrofyziologem. Protokol monitorování rytmu použitý v této studii může vést k neplánovaným návštěvám lékaře. Pokud je indikován opakovaný ablační výkon, bude naplánován podle standardů klinické péče.

Délka studia a návštěvy.

Cílem výzkumných pracovníků je dokončit navrhovaný protokol studie do dvou let. Po ablaci budou pacienti sledováni po 3, 6 a 12 měsících prostřednictvím návštěvy na klinice; 1 měsíc a 9 měsíců sledování bude probíhat prostřednictvím dálkového přenosu EKG. Následné výzkumné dotazníky a postablační MRI budou naplánovány tak, aby se shodovaly s rutinními klinickými návštěvami. Od účastníků výzkumu tedy nebudou vyžadovány žádné další návštěvy, pokud nebylo možné naplánovat MRI na stejný den jako návštěvy kliniky. Teprve poté vyšetřovatelé požádají účastníky, aby se dostavili do instituce na následnou MRI.

Statistika studie

Na základě proměnlivé míry úspěšnosti 40–80 % při ablaci FS vědci předpokládají, že studijní kohorta 30 pacientů by poskytla adekvátní velikost vzorku ve všech léčebných ramenech a byla dostatečná pro smysluplné statistické srovnání.

Srovnávací proměnné budou prezentovány jako průměr +/- standardní odchylka a kategorické proměnné jako čísla a procenta. Rozdíly mezi léčebnými skupinami budou hodnoceny pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu a Wilcoxonova rank-sum testu. Křivky přežití pro analýzu doby do události budou odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy metody a rozdíly mezi křivkami budou testovány na významnost pomocí log-rank statistiky. Týdenní četnost příhod bude vypočítána vydělením četnosti příhod maximální dobou sledování v každém rameni Kaplan-Meierovy analýzy. Poměry rizik budou vypočítány jednorozměrnou a vícerozměrnou analýzou pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. Při porovnávání charakteristik MR obrazu a LA funkce mezi preablačním a postablačním zobrazením bude pro srovnání průměrů použit Studentův t-test. Veškeré statistické testování bude dvoustranné. Výsledky budou považovány za statisticky významné na úrovni p<0,05.