Substraatti ja interventiomekanismit jatkuvaa eteisvärinää varten (SIMPle-AF)

Tavoitteet Tutkimuksen päätavoitteena on tunnistaa optimaalinen ablaatiostrategia jatkuvan AF:n tukahduttamiseksi.

Tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

• Hitaasti johtuvien AF-substraattien paikallisen sydänlihaskuvan ominaisuuksien määrittäminen.
• Paikallisten sydänlihaksen rakennemuutosten määrittäminen ablaation jälkeen, jotka liittyvät AF:n suppressioon 1 vuoden seurannassa
• Vertaa sydämen uusiutumista ja eteisten toimintaa 1 vuoden seurannassa pelkän PVI:n ja räätälöityjen katetriablaatioryhmien välillä

Tausta

Eteisvärinä (AF) liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuden, sydämen vajaatoiminnan ja tromboembolisten tapahtumien riskiin, ja sen yleisyys on yli 33,5 miljoonaa maailmanlaajuisesti. AF:n katetriablaatio on kehittymässä tehokkaaksi oireenmukaisen AF:n hoidoksi. Toistuva AF ablaation jälkeen on kuitenkin edelleen ongelma, ja sen on raportoitu liittyvän sydämen magneettiresonanssin (CMR) vasemman eteisen (LA) myöhäisen gadoliinin tehostumisen (LGE) perustasoon. Mekaanisesti jatkuva AF näyttää olevan enemmän riippuvainen fibroblastien proliferaatiosta ja myosyytti-fibroblastien kytkennästä kuin kohtauksellinen AF, joka on ensisijaisesti riippuvainen keuhkolaskimon laukaisimista. Siksi tutkijat olettavat, että jatkuvan AF:n substraatti on havaittavissa eteisen LGE-CMR:llä ja vaihtelee potilaiden välillä ja että substraatti ennustaa potilaan tuloksia anatomisen ei-räätälöidyn ablaation jälkeen ja reagoi todennäköisemmin yksilöllisesti räätälöityihin ablaatiomenetelmiin. Tutkitaan kahta yksilöllisesti räätälöityä lähestymistapaa, mukaan lukien tiheän LGE:n empiirinen kohdistus, jonka kaksinapaisella kartoituksella vahvistetaan olevan jännite <0,3 mV, ja mallinnukseen perustuvan roottorin ankkuripaikkojen kohdistuksen.

Opintojen suunnittelu

Aluksi tutkijat ehdottavat 30 jatkuvan AF:n omaavaa osallistujaa. Tutkimukseen pyydetään osallistumaan laitokseen saapuvia potilaita, jotka täyttävät osallistumiskriteerit. Kaikille potilaille suoritetaan rutiininomaista kliinistä hoitoa, mukaan lukien kaikukardiografia ohjeiden mukaisesti.

Kaikille potilaille tehdään LGE-MRI 30 päivän sisällä ennen ablaatiomenettelyä. Ensimmäisen magneettikuvauksen kliininen tarkoitus on määrittää sydämen kammioiden anatomia sekä verisuonet toimenpiteen suunnittelua varten. Tutkimustarkoituksiin tutkijat käyttävät tätä alustavaa kliinistä MRI:tä eteisrakenteen uudelleenmuodostumisen tai fibroosin määrittämiseen toimenpiteen aikana potilailla, jotka on satunnaistettu ryhmään 2 (keuhkolaskimon eristäminen + arpipohjainen ablaatio) ja myöhempään analyysiin kaikilla potilailla.

Kuvantaminen tehdään oppilaitoksessa ja tutkimushenkilöstö tarkistaa sen laadun. LGE-MRI-sekvenssejä, jotka eivät täytä fibroosianalyysin laatustandardeja, ei käsitellä enempää, ja nämä potilaat suljetaan pois tutkimuksesta. Koehenkilöt, joiden kuvat on arvioitu onnistuneesti, satunnaistetaan tutkimusryhmiin.

Tätä seuraa lohkosatunnaistaminen 1:1:1-muodossa a) vain keuhkolaskimon eristykseen (PVI) (nykyinen hoitostandardi), b) PVI plus kohdistus tiheisiin LGE-kohtiin, joiden jännite on vahvistettu bipolaarisessa kartoituksessa. <0,3 mV, ja c) PVI plus kohdistus roottorin ankkurikohtiin mallintamalla ennustettuna.

Lähtötilanteessa kaikkien potilaiden elämänlaatu (QOL) arvioidaan lyhyen muodon terveyskyselyn (SF-36) avulla yleisen ja AF:hen liittyvän vaikutuksen selvittämiseksi elämänlaatuun. Oireiden vakavuus testataan myös European Heart Rhythm Associationin (EHRA) eteisvärinän pistemäärän avulla. Kliiniset tiedot tallennetaan sähköisesti ja linkitetään tiettyyn tutkimusnumeroon. Tiedot, jotka linkittävät tunnistamattomia tietoja potilaisiin, tallennetaan lukittuun tutkimustoimistoon, salasanasuojattuun tiedostoon. Vain kliinisen tiedon keräämisestä vastaavan tutkimusryhmän jäsenillä on pääsy tähän tiedostoon. Yksittäiset koehenkilökansiot, jotka sisältävät allekirjoitetut suostumuslomakkeet ja kliinisen lähdedokumentaation, merkitään tutkimushenkilönumeroilla ja säilytetään aiemmin mainitussa lukitussa tutkimustoimistossa.

Ablaatiota edeltävä sydämen MRI on kliinisesti aiheellinen sydämen anatomian perustason arvioimiseksi ennen toimenpidettä. MR-kuvien hankkimiseen käytetään rutiini- ja LGE-protokollia. Kaikkia potilaita pyydetään toistamaan LGE-MRI 12 kuukautta ablaation jälkeen. Tämä tehdään tutkimustarkoituksiin. Munuaisten toimintaa seurataan rutiininomaisesti ennen gadoliinilla tehostettua magneettikuvausta kliinisen hoidon vakiona.

Mitä tulee ablaatiomenettelyyn, kaikille potilaille tehdään AF-ablaatio. Toimenpide koostuu kehämäisistä keuhkolaskimovaurioista elektroanatomisen ohjauksen alaisena käyttäen CARTOa (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Käyttäjät käyttävät joko 3,5 mm:n huuhtelukärkistä radiotaajuista ablaatiokatetria (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) tai kryopallokatetria (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Tämä toimenpide on FDA:n hyväksymä ja se suoritetaan kaikissa hoitoryhmissä hoitostandardien mukaisesti. Toisen ryhmän potilaille tehdään kuitenkin lisäkohdistus tiheisiin LGE-kohtiin, joiden jännite on kaksinapaisessa kartoituksessa <0,3 mV, ja kolmannen ryhmän potilaille kohdistetaan roottorin ankkurikohtia laskennallisen mallinnuksen ennustamalla tavalla. Yksityiskohtainen roottorin ablaatioprotokolla on kuvattu kirjallisuudessa, eikä se osoita lisäkomplikaatioita tavanomaiseen menettelyyn verrattuna.

AF:n lyhytaikaisen uusiutumisen estämiseksi potilaita pidetään rytmihäiriölääkityksenä ensimmäiset 1–3 kuukautta ablaation jälkeen, minkä jälkeen hoito keskeytetään, jos AF:n uusiutumista ei tapahdu, hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Lisäksi sovelletaan standardeja antikoagulaatiomenetelmiä ennen ablaatiomenettelyä, sen aikana ja sen jälkeen.

Ablaation jälkeen kliiniset seurantakäynnit on suunniteltu 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Tutkimuksen seurantakyselyt ja 12-kytkentäiset EKG-tallenteet tehdään käyntien samana päivänä. Kaikille potilaille suoritetaan rytmitarkkailu AF:n uusiutumisen havaitsemiseksi kannettavalla, älypuhelimella toimivalla AliveCor® Mobile EKG -laitteella. Tämä laite toimitetaan potilaille veloituksetta tutkimukseen ilmoittautumisen jälkeen.

Toimenpiteen jälkeen seuranta suoritetaan viikoittain EKG-tallenteiden kautta puhelimitse. Potilaille lähetetään säännöllisiä muistutuksia (puhelimitse, sähköpostitse tai postitse) seurantalähetyksistä, jos viikoittainen lähetys jää väliin. Lisäksi tutkimukseen osallistujia neuvotaan toimittamaan tallenteita, jos heillä on sydämeen liittyviä oireita (palpitaatio, hengenahdistus, nopea syke, rintakipu). Tämä laaja rytmin seurantaprotokolla ei ole hoidon standardi, ja se tehdään tutkimustarkoituksiin. Rytmin seurantatietojen tarkistus suoritetaan nykyisten kliinisten ohjeiden mukaisesti. Laiteohjelmisto ja tutkijat analysoivat rytminauhat ja raportti on tutkimusryhmän ja hoitavan lääkärin pyynnöstä saatavilla. Lisäksi havaitessaan rytmihäiriön, jolla on merkittäviä kliinisiä vaikutuksia, tutkijat ilmoittavat asiasta potilaan hoitoon osallistuvalle sähköfysiologille. Tutkimusryhmä voi ottaa suoraan yhteyttä potilaaseen, jos nopeaa toimintaa neuvotaan, kuten raportoida paikalliseen ensiapuun tai seurata sähköfysiologiaan. Tässä tutkimuksessa käytetty rytminseurantaprotokolla voi johtaa suunnittelemattomiin lääkärikäynteihin. Jos toistuva ablaatiomenettely on aiheellinen, se ajoitetaan kliinisen hoidon standardien mukaisesti.

Opintojen kesto ja vierailut.

Tutkijoiden tavoitteena on saada ehdotettu tutkimussuunnitelma päätökseen kahdessa vuodessa. Ablaation jälkeen potilaita seurataan 3, 6 ja 12 kuukauden iässä klinikalla; 1 kuukauden ja 9 kuukauden seuranta tapahtuu EKG-etälähetyksen kautta. Seurantatutkimuskyselylomakkeet ja ablaation jälkeinen magneettikuvaus ajoitetaan rutiininomaisten kliinisten käyntien kanssa. Tästä syystä tutkimukseen osallistuvilta ei vaadita lisäkäyntejä, ellei magneettikuvausta ole mahdollista ajoittaa samalle päivälle kuin klinikkakäynnit. Vasta sitten tutkijat pyytävät osallistujia esittäytymään laitokselle MRI-seurantaa varten.

Tutkimustilastot

AF-ablaation vaihtelevan 40–80 %:n onnistumisprosentin perusteella tutkijat odottavat, että 30 potilaan tutkimuskohortti tuottaisi riittävän otoskoon kaikissa hoitoryhmissä ja olisi riittävä mielekkään tilastollisen vertailun tekemiseen.

Vertailumuuttujat esitetään keskiarvoina +/- keskihajonna ja kategorialliset muuttujat numeroina ja prosentteina. Hoitoryhmien väliset erot arvioidaan Pearsonin khin neliötestillä ja Wilcoxonin rank-sum testillä. Eloonjäämiskäyrät ajasta tapahtumaan -analyysille arvioidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja käyrien välisten erojen merkitsevyys testataan log-rank-tilastolla. Viikoittaiset tapahtumatiheydet lasketaan jakamalla tapahtumatiheys enimmäisseurantajaksolla Kaplan-Meier-analyysin kummassakin osassa. Vaarasuhteet lasketaan yksimuuttuja- ja monimuuttujaanalyysillä käyttämällä Coxin suhteellisten vaarojen regressiomallia. Kun verrataan MR-kuvan ominaisuuksia sekä LA-toimintoa pre- ja postablaatiokuvauksen välillä, Studentin t-testiä käytetään keskiarvojen vertailuun. Kaikki tilastolliset testaukset ovat kaksisuuntaisia. Tuloksia pidetään tilastollisesti merkitsevinä tasolla p<0,05.