Das Substrat und die Interventionsmechanismen für die Studie zu anhaltendem Vorhofflimmern (SIMPle-AF)

Ziele Das Hauptziel der Studie ist die Ermittlung der optimalen Ablationsstrategie zur Unterdrückung von persistierendem Vorhofflimmern.

Die sekundären Ziele der Studie sind:

• Definieren der lokalen myokardialen Bildeigenschaften von AF-Substraten mit langsamer Leitung.
• Um die lokalen myokardialen strukturellen Veränderungen nach der Ablation zu definieren, die mit der AF-Unterdrückung bei der 1-Jahres-Follow-up-Unterdrückung einhergehen
• Vergleich des kardialen Umbaus und der atrialen Funktion nach 1 Jahr Follow-up zwischen Gruppen mit reiner PVI und maßgeschneiderter Katheterablation

Hintergrund

Vorhofflimmern (AF) ist mit einem erhöhten Risiko für Mortalität, Herzinsuffizienz und thromboembolische Ereignisse verbunden und hat eine weltweite Prävalenz von >33,5 Millionen. Die Katheterablation von Vorhofflimmern entwickelt sich zu einer wirksamen Therapie für symptomatisches Vorhofflimmern. Rezidivierendes Vorhofflimmern nach Ablation bleibt jedoch ein Problem und es wurde berichtet, dass es mit dem Baseline-Ausmaß der linken atrialen (LA) späten Gadolinium-Anreicherung (LGE) bei der kardialen Magnetresonanz (CMR) assoziiert ist. Mechanistisch scheint persistierendes Vorhofflimmern stärker von der Fibroblastenproliferation und Myozyten-Fibroblasten-Kopplung abhängig zu sein als paroxysmales Vorhofflimmern, das hauptsächlich von Lungenvenen-Triggern abhängt. Daher stellen die Forscher die Hypothese auf, dass das Substrat für persistierendes Vorhofflimmern bei atrialer LGE-CMR nachweisbar und bei den Patienten unterschiedlich ist und dass das Substrat Patientenergebnisse nach anatomischer, nicht maßgeschneiderter Ablation vorhersagt und mit größerer Wahrscheinlichkeit auf individuell angepasste Ablationsansätze anspricht. Zwei individuell zugeschnittene Ansätze werden untersucht, darunter das empirische Targeting von dichtem LGE, das durch bipolares Mapping mit einer Spannung von <0,3 mV bestätigt wurde, und das modellbasierte Targeting von Rotorankerstellen.

Studiendesign

Zunächst schlagen die Ermittler eine prospektive Aufnahme von 30 Teilnehmern mit persistierendem Vorhofflimmern vor. Patienten, die sich der Institution vorstellen und die Einschlusskriterien erfüllen, werden gebeten, an der Studie teilzunehmen. Alle Patienten werden routinemäßig einer klinischen Behandlung unterzogen, einschließlich einer Echokardiographie, wie angegeben.

Alle Patienten werden innerhalb von 30 Tagen vor dem Ablationsverfahren einer LGE-MRT unterzogen. Der klinische Zweck der anfänglichen MRT besteht darin, die Anatomie der Herzkammern sowie der Gefäße für die Verfahrensplanung zu definieren. Zu Forschungszwecken werden die Prüfärzte diese anfängliche klinische MRT verwenden, um den atrialen strukturellen Umbau oder die Fibrose zu beschreiben, die während des Verfahrens bei Patienten, die randomisiert der Gruppe 2 (Lungenvenenisolierung + narbenbasierte Ablation) zugeteilt wurden, und für die spätere Analyse bei allen Patienten verwendet werden soll.

Die Bildgebung wird in der Einrichtung durchgeführt und vom Studienpersonal auf Qualität überprüft. LGE-MRT-Sequenzen, die die Qualitätsstandards für die Fibroseanalyse nicht erfüllen, werden nicht weiter verarbeitet und diese Patienten werden von der Studie ausgeschlossen. Probanden, für die Bilder erfolgreich ausgewertet wurden, werden den Studiengruppen randomisiert zugeteilt.

Darauf folgt eine Block-Randomisierung im 1:1:1-Format zu a) nur Pulmonalvenenisolation (PVI) (aktueller Behandlungsstandard), b) PVI plus Targeting von dichten LGE-Stellen, die durch bipolare Kartierung als Spannung bestätigt werden < 0,3 mV und c) PVI plus Targeting von Rotorankerstellen, vorhergesagt durch Modellierung.

Zu Studienbeginn werden alle Patienten anhand der Kurzform-Gesundheitserhebung (SF-36) auf ihre Lebensqualität (QOL) hinsichtlich der allgemeinen sowie der durch Vorhofflimmern bedingten Auswirkungen auf die Lebensqualität bewertet. Die Schwere der Symptome wird auch anhand des Vorhofflimmern-Scores der European Heart Rhythm Association (EHRA) getestet. Klinische Daten werden elektronisch gespeichert und mit einer bestimmten Forschungsnummer verknüpft. Informationen, die die anonymisierten Daten mit den Patienten verknüpfen, werden im abgeschlossenen Forschungsbüro in einer passwortgeschützten Datei gespeichert. Nur Mitglieder des Forschungsteams, die für die Sammlung klinischer Informationen zuständig sind, haben Zugriff auf diese Datei. Einzelne Probandenordner mit unterschriebenen Einverständniserklärungen und klinischen Quellendokumentationen werden mit Studiensubjektnummern gekennzeichnet und in dem zuvor erwähnten abgeschlossenen Forschungsbüro aufbewahrt.

Eine kardiale MRT vor der Ablation ist klinisch indiziert, um die Grundlinienanatomie des Herzens vor dem Eingriff zu beurteilen. Zur Erfassung von MR-Bildern werden Routine- und LGE-Protokolle verwendet. Alle Patienten werden gebeten, sich 12 Monate nach der Ablation einer erneuten LGE-MRT zu unterziehen. Dies geschieht zu Forschungszwecken. Die Nierenfunktion wird routinemäßig vor einer gadoliniumverstärkten MRT als klinischer Standard überwacht.

In Bezug auf das Ablationsverfahren werden alle Patienten einer AF-Ablation unterzogen. Das Verfahren besteht aus Läsionen der umlaufenden Lungenvene unter elektroanatomischer Führung unter Verwendung von CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Die Bediener verwenden entweder einen 3,5-mm-Hochfrequenz-Ablationskatheter mit bewässerter Spitze (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) oder einen Kryoballonkatheter (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Dieses Verfahren ist von der FDA zugelassen und wird in allen Behandlungsarmen gemäß dem Behandlungsstandard durchgeführt. Bei Patienten der zweiten Gruppe wird jedoch ein zusätzliches Targeting von dichten LGE-Stellen durchgeführt, bei dem durch bipolares Mapping eine Spannung von <0,3 mV bestätigt wurde, und bei Patienten in der dritten Gruppe wird ein Targeting von Rotorankerstellen durchgeführt, wie durch Computermodellierung vorhergesagt. Ein ausführliches Protokoll der Rotorablation ist in der Literatur beschrieben und zeigt keine zusätzlichen Komplikationen im Vergleich zum konventionellen Verfahren.

Um ein kurzfristiges Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu verhindern, werden die Patienten in den ersten 1 bis 3 Monaten nach der Ablation auf einem antiarrhythmischen Regime gehalten, das danach nach Ermessen des behandelnden Arztes abgesetzt wird, wenn kein Wiederauftreten von Vorhofflimmern auftritt. Darüber hinaus werden Standardprotokolle für die Antikoagulation vor, während und nach dem Ablationsverfahren angewendet.

Nach der Ablation sind klinische Nachsorgeuntersuchungen nach 3, 6 und 12 Monaten geplant. Fragebögen zur Nachsorgeuntersuchung und 12-Kanal-EKG-Aufzeichnungen werden am selben Tag der Besuche durchgeführt. Alle Patienten werden mit einem tragbaren, Smartphone-betriebenen AliveCor® Mobile EKG-Gerät einer Rhythmusüberwachung unterzogen, um ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu erkennen. Dieses Gerät wird den Patienten nach der Aufnahme in die Studie kostenlos zur Verfügung gestellt.

Nach dem Eingriff erfolgt wöchentlich eine Nachsorge durch transtelefonische Übertragung von EKG-Aufzeichnungen. Patienten werden regelmäßig (per Telefon, E-Mail oder Post) an Nachverfolgungsübertragungen erinnert, falls eine wöchentliche Übertragung versäumt wird. Darüber hinaus wird den Studienteilnehmern geraten, Aufzeichnungen vorzulegen, wenn sie herzbezogene Symptome (Herzrasen, Atemnot, schneller Herzschlag, Brustschmerzen) verspüren. Dieses umfangreiche Rhythmusüberwachungsprotokoll ist kein Behandlungsstandard und wird zu Forschungszwecken durchgeführt. Die Überprüfung der Rhythmusüberwachungsdaten erfolgt gemäß den aktuellen klinischen Richtlinien. Die Gerätesoftware und die Prüfärzte analysieren die Rhythmusstreifen und ein Bericht wird dem Forschungsteam und dem behandelnden Arzt auf Anfrage zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus benachrichtigen die Prüfärzte bei Feststellung einer Arrhythmie mit wichtigen klinischen Auswirkungen den an der Betreuung des Patienten beteiligten Elektrophysiologen. Das Forschungsteam kann sich direkt mit dem Patienten in Verbindung setzen, wenn ein sofortiges Handeln angeraten ist, wie z. B. die Meldung an die örtliche Notaufnahme oder die Nachsorge mit seinem Elektrophysiologen. Das in dieser Studie verwendete Rhythmusüberwachungsprotokoll kann zu außerplanmäßigen Arztbesuchen führen. Wenn ein wiederholtes Ablationsverfahren angezeigt ist, wird es gemäß den Standards der klinischen Versorgung geplant.

Studiendauer und Besuche.

Die Forscher wollen das vorgeschlagene Studienprotokoll in zwei Jahren abschließen. Nach der Ablation werden die Patienten nach 3, 6 und 12 Monaten durch einen Besuch in der Klinik nachbeobachtet; eine 1-Monats- und 9-Monats-Nachsorge findet per EKG-Fernübertragung statt. Folgeforschungsfragebögen und MRT nach der Ablation werden so geplant, dass sie mit den routinemäßigen klinischen Besuchen zusammenfallen. Daher sind von den Forschungsteilnehmern keine zusätzlichen Besuche erforderlich, es sei denn, es war nicht möglich, die MRT am selben Tag wie Klinikbesuche zu planen. Erst dann werden die Untersucher die Teilnehmer auffordern, sich in der Institution für das Follow-up-MRT vorzustellen.

Studienstatistik

Basierend auf der variablen Erfolgsrate von 40–80 % bei der AF-Ablation gehen die Forscher davon aus, dass die Studienkohorte von 30 Patienten in allen Behandlungsarmen eine angemessene Stichprobengröße ergeben und ausreichen würde, um aussagekräftige statistische Vergleiche durchzuführen.

Vergleichsvariablen werden als Mittelwerte +/- Standardabweichung und kategoriale Variablen als Zahlen und Prozentsätze dargestellt. Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen werden mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test und dem Wilcoxon-Rangsummentest bewertet. Überlebenskurven für die Time-to-Event-Analyse werden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, und die Unterschiede zwischen den Kurven werden mit der Log-Rank-Statistik auf Signifikanz getestet. Wöchentliche Ereignisraten werden berechnet, indem die Ereignisrate durch die maximale Nachbeobachtungszeit in jedem Arm der Kaplan-Meier-Analyse dividiert wird. Hazard Ratios werden durch univariate und multivariate Analyse unter Verwendung des Proportional-Hazards-Regressionsmodells von Cox berechnet. Beim Vergleich der MR-Bildeigenschaften sowie der LA-Funktion zwischen Prä- und Post-Ablations-Bildgebung wird der Student's t-Test zum Vergleich der Mittelwerte verwendet. Alle statistischen Tests werden zweiseitig durchgeführt. Die Ergebnisse werden bei einem Wert von p < 0,05 als statistisch signifikant betrachtet.