Substrat i mechanizmy interwencji w próbie przetrwałego migotania przedsionków (SIMPle-AF)

Cele Głównym celem badania jest określenie optymalnej strategii ablacji w celu zahamowania przetrwałego AF.

Celami drugorzędnymi badania są:

• Zdefiniowanie lokalnej charakterystyki obrazu mięśnia sercowego podłoży AF o powolnym przewodnictwie.
• Określenie miejscowych zmian strukturalnych mięśnia sercowego po ablacji, które wiążą się z supresją AF w rocznej obserwacji
• Porównanie przebudowy serca i funkcji przedsionków po rocznej obserwacji między grupami, w których zastosowano wyłącznie PVI i dostosowane grupy do ablacji przezcewnikowej

Tło

Migotanie przedsionków (AF) wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności, niewydolności serca i incydentów zakrzepowo-zatorowych, a częstość występowania na całym świecie wynosi >33,5 miliona. Ablacja AF przez cewnik ewoluuje jako skuteczna terapia objawowego AF. Nawracające AF po ablacji pozostaje jednak problemem i zgłaszano, że wiąże się z wyjściowym zakresem późnego wzmocnienia lewego przedsionka (LA) późnym wzmocnieniem gadolinowym (LGE) w rezonansie magnetycznym serca (CMR). Pod względem mechanicznym przetrwałe AF wydaje się być bardziej zależne od proliferacji fibroblastów i sprzężenia miocyt-fibroblast niż napadowe AF, które jest głównie zależne od czynników wyzwalających żyły płucne. W związku z tym badacze postawili hipotezę, że substrat przetrwałego AF jest wykrywalny w badaniu LGE-CMR przedsionków i jest zmienny wśród pacjentów oraz że substrat pozwala przewidywać wyniki pacjenta po ablacji niedopasowanej anatomicznie i jest bardziej prawdopodobne, że zareaguje na indywidualnie dostosowane metody ablacji. Zbadane zostaną dwa indywidualnie dostosowane podejścia, w tym empiryczne celowanie w gęste LGE, potwierdzone na mapowaniu bipolarnym, aby mieć napięcie <0,3 mV, oraz oparte na modelowaniu celowanie w miejsca zakotwiczenia wirnika.

Projekt badania

Początkowo badacze proponują prospektywne włączenie 30 uczestników z przetrwałym AF. Pacjenci zgłaszający się do instytucji, którzy spełniają kryteria włączenia, zostaną poproszeni o udział w badaniu. Wszyscy pacjenci zostaną poddani rutynowej opiece klinicznej, w tym echokardiografii zgodnie ze wskazaniami.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani LGE-MRI w ciągu 30 dni przed zabiegiem ablacji. Celem klinicznym wstępnego MRI jest określenie anatomii komór serca oraz naczyń w celu zaplanowania zabiegu. W celach badawczych badacze wykorzystają ten wstępny kliniczny obraz MRI do określenia przebudowy strukturalnej lub zwłóknienia przedsionków, który zostanie wykorzystany podczas zabiegu u pacjentów przydzielonych losowo do grupy 2 (izolacja żył płucnych + ablacja oparta na bliznach) oraz do późniejszej analizy u wszystkich pacjentów.

Obrazowanie jest wykonywane w instytucji i zostanie sprawdzone pod kątem jakości przez personel badawczy. Sekwencje LGE-MRI, które nie spełniają standardów jakości dla analizy zwłóknienia, nie będą dalej przetwarzane, a pacjenci ci zostaną wykluczeni z badania. Osoby, u których pomyślnie oceniono obrazy, zostaną losowo przydzielone do grup badawczych.

Następnie nastąpi randomizacja bloków w formacie 1:1:1 do a) samej izolacji żył płucnych (PVI) (obecny standard opieki), b) PVI plus ukierunkowanie na gęste miejsca LGE, które potwierdzono na mapowaniu dwubiegunowym, że mają napięcie <0,3 mV, oraz c) PVI plus celowanie w miejsca zakotwiczenia wirnika przewidywane przez modelowanie.

Na początku wszyscy pacjenci będą oceniani pod kątem jakości życia (QOL) za pomocą krótkiej ankiety dotyczącej stanu zdrowia (SF-36) pod kątem ogólnego wpływu AF na jakość życia oraz związanego z nim wpływu. Nasilenie objawów zostanie również zbadane za pomocą oceny migotania przedsionków Europejskiego Towarzystwa Rytmu Serca (EHRA). Dane kliniczne będą przechowywane w formie elektronicznej i powiązane z konkretnym numerem badania. Informacje łączące zanonimizowane dane z pacjentami będą przechowywane w zamkniętym gabinecie badawczym, w pliku chronionym hasłem. Tylko członkowie zespołu badawczego odpowiedzialni za zbieranie informacji klinicznych będą mieli dostęp do tego pliku. Indywidualne segregatory zawierające podpisane formularze zgody i kliniczną dokumentację źródłową zostaną oznaczone numerami uczestników badania i przechowywane we wspomnianym wcześniej zamkniętym biurze badawczym.

Klinicznie wskazane jest wykonanie MRI serca przed ablacją w celu oceny wyjściowej anatomii serca przed zabiegiem. Do akwizycji obrazów MR zostaną użyte protokoły rutynowe i LGE. Wszyscy pacjenci zostaną poproszeni o powtórzenie LGE-MRI 12 miesięcy po ablacji. Odbywa się to w celach badawczych. Czynność nerek jest rutynowo monitorowana przed MRI wzmocnionym gadolinem jako standard opieki klinicznej.

W przypadku zabiegu ablacji wszyscy pacjenci zostaną poddani ablacji migotania przedsionków. Procedura obejmuje zmiany obwodowych żył płucnych pod kontrolą elektroanatomiczną za pomocą CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Operatorzy będą używać cewnika do ablacji o częstotliwości radiowej z końcówką irygowaną o średnicy 3,5 mm (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) lub cewnika kriobalonowego (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Ta procedura jest zatwierdzona przez FDA i będzie przeprowadzana we wszystkich ramionach leczenia zgodnie ze standardami opieki. Jednak pacjenci z drugiej grupy zostaną poddani dodatkowemu celowaniu w gęste miejsca LGE, co do których potwierdzono na mapowaniu dwubiegunowym, że mają napięcie <0,3 mV, a pacjenci z trzeciej grupy zostaną poddani celowaniu w miejsca zakotwiczenia wirnika, zgodnie z przewidywaniami modelowania obliczeniowego. Szczegółowy protokół ablacji rotorowej jest opisany w piśmiennictwie i nie wykazuje żadnych dodatkowych powikłań w porównaniu z konwencjonalną procedurą.

Aby zapobiec krótkotrwałym nawrotom AF, przez pierwsze 1 do 3 miesięcy po ablacji pacjenci będą leczeni lekami antyarytmicznymi, a następnie zostaną przerwani w przypadku braku nawrotu AF, według uznania lekarza prowadzącego. Ponadto zastosowane zostaną standardowe protokoły antykoagulacji przed, w trakcie i po zabiegu ablacji.

Po ablacji planowane są wizyty kontrolne po 3, 6 i 12 miesiącach. Kwestionariusze kontrolne badań i zapisy 12-odprowadzeniowego EKG będą wykonywane w tym samym dniu wizyt. Wszyscy pacjenci zostaną poddani monitorowaniu rytmu w celu wykrycia nawrotu AF za pomocą przenośnego, obsługiwanego smartfonem urządzenia EKG AliveCor® Mobile. Urządzenie to zostanie dostarczone pacjentom bezpłatnie po włączeniu do badania.

Po zabiegu cotygodniowa obserwacja będzie odbywać się poprzez transtelefoniczne transmisje zapisów EKG. Okresowe przypomnienia będą wysyłane do pacjentów (telefonicznie, e-mailem lub pocztą) dotyczące dalszych transmisji w przypadku pominięcia cotygodniowej transmisji. Ponadto uczestnicy badania zostaną poproszeni o dostarczenie nagrań, jeśli wystąpią u nich objawy związane z sercem (kołatanie serca, duszność, przyspieszone bicie serca, ból w klatce piersiowej). Ten obszerny protokół monitorowania rytmu nie jest standardem opieki i jest wykonywany w celach badawczych. Przegląd danych monitorowania rytmu zostanie przeprowadzony zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Oprogramowanie urządzenia i badacze przeanalizują paski rytmu, a raport będzie dostępny dla zespołu badawczego i lekarza prowadzącego na jego/jej prośbę. Ponadto, po wykryciu jakiejkolwiek arytmii o istotnych implikacjach klinicznych, badacze powiadomią elektrofizjologa zaangażowanego w opiekę nad pacjentem. Zespół badawczy może skontaktować się bezpośrednio z pacjentem, jeśli zalecone jest szybkie działanie, takie jak zgłoszenie się na lokalną izbę przyjęć lub kontakt z elektrofizjologiem. Protokół monitorowania rytmu wykorzystany w tym badaniu może skutkować nieplanowanymi wizytami u lekarza. Jeśli wskazana jest powtórna procedura ablacji, zostanie ona zaplanowana zgodnie ze standardami opieki klinicznej.

Czas trwania badania i wizyty.

Badacze zamierzają ukończyć proponowany protokół badania w ciągu dwóch lat. Po ablacji pacjenci będą obserwowani w 3, 6 i 12 miesiącu poprzez wizytę w klinice; obserwacja po 1 i 9 miesiącach będzie odbywać się za pośrednictwem zdalnej transmisji EKG. Kwestionariusze badań kontrolnych i MRI po ablacji zostaną zaplanowane tak, aby zbiegły się z rutynowymi wizytami klinicznymi. W związku z tym od uczestników badania nie będą wymagane żadne dodatkowe wizyty, chyba że nie można było umówić się na MRI tego samego dnia, co wizyty w poradni. Dopiero wtedy badacze poproszą uczestników o zgłoszenie się do instytucji w celu wykonania kontrolnego rezonansu magnetycznego.

Statystyki badań

Opierając się na zmiennym wskaźniku skuteczności ablacji AF wynoszącym 40-80%, badacze przewidują, że badana kohorta 30 pacjentów wytworzy odpowiednią wielkość próby we wszystkich grupach terapeutycznych i będzie wystarczająca do dokonania miarodajnych porównań statystycznych.

Zmienne porównawcze zostaną przedstawione jako średnie +/- odchylenie standardowe, a zmienne kategoryczne jako liczby i procenty. Różnice między leczonymi grupami zostaną ocenione za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona i testu sumy rang Wilcoxona. Krzywe przeżycia dla analizy czasu do zdarzenia zostaną oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera, a różnice między krzywymi zostaną przetestowane pod kątem istotności za pomocą statystyki log-rank. Tygodniowe częstości zdarzeń zostaną obliczone poprzez podzielenie częstości zdarzeń przez maksymalny okres obserwacji w każdym ramieniu analizy Kaplana-Meiera. Współczynniki ryzyka zostaną obliczone za pomocą analizy jednowymiarowej i wielowymiarowej przy użyciu modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Podczas porównywania charakterystyki obrazu MR, jak również funkcji LA między obrazowaniem przed i po ablacji, do porównania średnich zostanie użyty test t-Studenta. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne. Wyniki zostaną uznane za statystycznie istotne na poziomie p<0,05.