Het substraat en de interventiemechanismen voor persistent atriumfibrilleren (SIMPle-AF)

Doelstellingen Het hoofddoel van de studie is het identificeren van de optimale ablatiestrategie voor het onderdrukken van aanhoudend AF.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn:

• Om de lokale myocardiale beeldkarakteristieken van langzaam geleidende AF-substraten te definiëren.
• Om de lokale myocard structurele veranderingen na ablatie te definiëren die verband houden met AF-onderdrukking na 1 jaar follow-up
• Cardiale remodellering en atriale functie na 1 jaar follow-up vergelijken tussen PVI alleen en op maat gemaakte katheterablatiegroepen

Achtergrond

Boezemfibrilleren (AF) wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op mortaliteit, hartfalen en trombo-embolische voorvallen, en heeft een wereldwijde prevalentie van >33,5 miljoen. Katheterablatie van AF ontwikkelt zich als een effectieve therapie voor symptomatische AF. Terugkerende AF na ablatie blijft echter een probleem en er is gerapporteerd dat het verband houdt met de baseline-uitbreiding van linker atrium (LA) late gadoliniumversterking (LGE) op cardiale magnetische resonantie (CMR). Mechanistisch lijkt aanhoudende AF meer afhankelijk te zijn van fibroblastproliferatie en myocyt-fibroblastkoppeling dan paroxysmale AF, die voornamelijk afhankelijk is van longadertriggers. Daarom veronderstellen de onderzoekers dat het substraat voor aanhoudende AF detecteerbaar is op atriale LGE-CMR en variabel is bij patiënten, en dat het substraat patiëntuitkomsten voorspelt na anatomische niet-aangepaste ablatie, en waarschijnlijker reageert op individueel aangepaste ablatiebenaderingen. Er zullen twee individueel op maat gemaakte benaderingen worden bestudeerd, waaronder empirische targeting van dichte LGE, bevestigd op bipolaire mapping dat deze een spanning <0,3 mV heeft, en op modellering gebaseerde targeting van rotorankerplaatsen.

Ontwerp ontwerpen

In eerste instantie stellen de onderzoekers voor om 30 deelnemers met persistent AF in te schrijven. Patiënten die zich bij de instelling melden en die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek. Alle patiënten zullen routinematige klinische zorg ondergaan, inclusief echocardiografie zoals aangegeven.

Alle patiënten ondergaan binnen 30 dagen voorafgaand aan de ablatieprocedure een LGE-MRI. Het klinische doel van de initiële MRI is om de anatomie van de hartkamers en de vaten te definiëren voor procedureplanning. Voor onderzoeksdoeleinden zullen de onderzoekers deze initiële klinische MRI gebruiken om atriale structurele hermodellering of fibrose af te bakenen die tijdens de procedure moet worden gebruikt bij patiënten die zijn gerandomiseerd naar groep 2 (isolatie van de longader + ablatie op basis van littekens) en voor latere analyse bij alle patiënten.

Beeldvorming wordt gedaan in de instelling en zal door het onderzoekspersoneel op kwaliteit worden beoordeeld. LGE-MRI-sequenties die niet voldoen aan de kwaliteitsnormen voor fibrose-analyse zullen niet verder worden verwerkt en deze patiënten zullen worden uitgesloten van het onderzoek. Onderwerpen voor wie afbeeldingen met succes worden geëvalueerd, worden gerandomiseerd naar de studiegroepen.

Dit zal worden gevolgd door blokrandomisatie in 1:1:1-indeling naar a) alleen pulmonale aderisolatie (PVI) (huidige zorgstandaard), b) PVI plus targeting van dichte LGE-locaties, waarvan op bipolaire mapping wordt bevestigd dat ze spanning hebben <0,3 mV, en c) PVI plus richten op rotorankerplaatsen voorspeld door modellering.

Bij aanvang zullen alle patiënten worden geëvalueerd op hun kwaliteit van leven (QOL) met behulp van de Short-form gezondheidsenquête (SF-36) voor zowel de algehele als de AF-gerelateerde impact op de kwaliteit van leven. De ernst van de symptomen zal ook worden getest met behulp van de European Heart Rhythm Association (EHRA) score voor atriumfibrilleren. Klinische gegevens worden elektronisch opgeslagen en gekoppeld aan een specifiek onderzoeksnummer. Informatie die geanonimiseerde gegevens aan de patiënten koppelt, wordt opgeslagen in het afgesloten onderzoekskantoor, in een met een wachtwoord beveiligd bestand. Alleen leden van het onderzoeksteam, belast met het verzamelen van klinische informatie, hebben toegang tot dit dossier. Individuele proefmapmappen met ondertekende toestemmingsformulieren en klinische brondocumentatie zullen worden gelabeld met behulp van proefpersoonnummers en worden opgeslagen in het eerder genoemde afgesloten onderzoekskantoor.

Een pre-ablatie cardiale MRI is klinisch geïndiceerd om de baseline cardiale anatomie voorafgaand aan de procedure te beoordelen. Routine- en LGE-protocollen zullen worden gebruikt om MR-beelden te verkrijgen. Alle patiënten zullen worden gevraagd om 12 maanden na de ablatie een herhaalde LGE-MRI te ondergaan. Dit wordt gedaan voor onderzoeksdoeleinden. De nierfunctie wordt routinematig gecontroleerd voorafgaand aan gadolinium-versterkte MRI als standaard van klinische zorg.

Met betrekking tot de ablatieprocedure zullen alle patiënten AF-ablatie ondergaan. De procedure bestaat uit perifere longaderlaesies onder elektro-anatomische begeleiding met behulp van CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Operators gebruiken ofwel een radiofrequente ablatiekatheter van 3,5 mm met geïrrigeerde tip (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) of een cryoballonkatheter (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Deze procedure is door de FDA goedgekeurd en zal in alle behandelingsarmen worden uitgevoerd volgens de zorgstandaard. Patiënten in de tweede groep zullen echter aanvullende targeting van dichte LGE-locaties ondergaan, waarvan op bipolaire mapping is bevestigd dat ze een spanning <0,3 mV hebben, en patiënten in de derde groep zullen targeting van rotorankerlocaties ondergaan, zoals voorspeld door computationele modellering. Een gedetailleerd protocol van rotorablatie wordt beschreven in de literatuur en vertoont geen extra complicaties in vergelijking met de conventionele procedure.

Om herhaling van AF op korte termijn te voorkomen, zullen patiënten gedurende de eerste 1 tot 3 maanden na de ablatie een antiaritmisch regime volgen en daarna worden stopgezet bij afwezigheid van terugkeer van AF, naar goeddunken van de behandelend arts. Daarnaast worden standaardprotocollen voor antistolling voor, tijdens en na de ablatieprocedure toegepast.

Na de ablatie zijn klinische vervolgbezoeken gepland op 3, 6 en 12 maanden. Onderzoeksvervolgvragenlijsten en 12-afleidingen ECG-opnamen zullen op dezelfde dag van de bezoeken worden gedaan. Alle patiënten ondergaan ritmebewaking om AF-recidief te detecteren met behulp van een draagbaar, smartphone-aangedreven AliveCor® Mobile ECG-apparaat. Dit apparaat wordt na inschrijving voor het onderzoek gratis aan de patiënten verstrekt.

Na de procedure vindt wekelijkse follow-up plaats via trans-telefonische verzending van ECG-opnamen. Er zullen periodieke herinneringen naar patiënten worden gestuurd (via telefoon, e-mail of post) met betrekking tot vervolgverzendingen in het geval dat een wekelijkse verzending wordt gemist. Bovendien zullen deelnemers aan de studie worden geadviseerd om opnames te verstrekken als ze hartgerelateerde symptomen ervaren (hartkloppingen, kortademigheid, snelle hartslag, pijn op de borst). Dit uitgebreide protocol voor ritmebewaking is geen standaardzorg en wordt gedaan voor onderzoeksdoeleinden. Beoordeling van de ritmebewakingsgegevens zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische richtlijnen. De software van het apparaat en de onderzoekers zullen ritmestroken analyseren en een rapport zal beschikbaar zijn voor het onderzoeksteam en de behandelend arts op diens verzoek. Bovendien zullen de onderzoekers bij detectie van aritmie met belangrijke klinische implicaties de elektrofysioloog die betrokken is bij de zorg voor de patiënt op de hoogte stellen. Het onderzoeksteam kan rechtstreeks contact opnemen met de patiënt als onmiddellijke actie wordt geadviseerd, zoals het melden bij de plaatselijke spoedeisende hulp of het opvolgen van hun elektrofysioloog. Het ritmebewakingsprotocol dat in deze studie wordt gebruikt, kan leiden tot ongeplande bezoeken aan de arts. Als een herhaalde ablatieprocedure geïndiceerd is, wordt deze gepland volgens de standaarden van klinische zorg.

Studieduur en bezoeken.

De onderzoekers streven ernaar om het voorgestelde onderzoeksprotocol in twee jaar af te ronden. Na de ablatie worden patiënten na 3, 6 en 12 maanden gevolgd via een bezoek aan de kliniek; een follow-up van 1 maand en 9 maanden vindt plaats via ECG-overdracht op afstand. Vragenlijsten voor vervolgonderzoek en MRI na ablatie zullen worden gepland om samen te vallen met de routinematige klinische bezoeken. Daarom zijn er geen extra bezoeken nodig van onderzoeksdeelnemers, tenzij het niet mogelijk was om de MRI op dezelfde dag als de kliniekbezoeken te plannen. Pas daarna zullen de onderzoekers de deelnemers vragen zich bij de instelling aan te melden voor de vervolg-MRI.

Studie Statistieken

Op basis van het variabele slagingspercentage van 40-80% bij AF-ablatie verwachten de onderzoekers dat het onderzoekscohort van 30 patiënten voldoende steekproefomvang in alle behandelingsarmen zal produceren en voldoende zal zijn om een ​​zinvolle statistische vergelijking te maken.

Vergelijkingsvariabelen worden gepresenteerd als gemiddelden +/- standaarddeviatie, en categorische variabelen als getallen en percentages. Verschillen tussen behandelingsgroepen zullen worden beoordeeld met behulp van de Pearson Chi-kwadraat-test en de Wilcoxon-rank-sum-test. Overlevingscurven voor time-to-event-analyse zullen worden geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en de verschillen tussen de curven zullen worden getest op significantie met de log-rank-statistiek. Wekelijkse voorvalpercentages worden berekend door het voorvalpercentage te delen door de maximale follow-upperiode in elke arm van de Kaplan-Meier-analyse. Hazardratio's zullen worden berekend door middel van univariate en multivariate analyse met behulp van het Cox-regressiemodel voor proportionele gevaren. Bij het vergelijken van MR-beeldkenmerken en de LA-functie tussen pre- en post-ablatiebeeldvorming, zal de Student's t-test worden gebruikt voor vergelijking van de gemiddelden. Alle statistische tests zullen tweezijdig zijn. Resultaten worden als statistisch significant beschouwd bij een niveau van p<0,05.