Il substrato e i meccanismi di intervento per la sperimentazione sulla fibrillazione atriale persistente (SIMPle-AF)

Obiettivi L'obiettivo principale dello studio è identificare la strategia di ablazione ottimale per la soppressione della FA persistente.

Gli obiettivi secondari dello studio sono:

• Definire le caratteristiche dell'immagine miocardica locale dei substrati AF a conduzione lenta.
• Definire i cambiamenti strutturali miocardici locali post ablazione che si associano alla soppressione della FA al follow-up di 1 anno
• Per confrontare il rimodellamento cardiaco e la funzione atriale al follow-up di 1 anno tra solo PVI e gruppi di ablazione transcatetere su misura

Sfondo

La fibrillazione atriale (FA) è associata ad un aumentato rischio di mortalità, insufficienza cardiaca ed eventi tromboembolici e ha una prevalenza mondiale di > 33,5 milioni. L'ablazione transcatetere della FA si sta evolvendo come terapia efficace per la FA sintomatica. L'AF ricorrente dopo l'ablazione, tuttavia, rimane un problema ed è stato riportato che si associa all'estensione basale dell'enhancement tardivo del gadolinio (LGE) atriale sinistro (LA) alla risonanza magnetica cardiaca (CMR). Dal punto di vista meccanicistico, la FA persistente sembra dipendere maggiormente dalla proliferazione dei fibroblasti e dall'accoppiamento miocita-fibroblasto rispetto alla FA parossistica, che dipende principalmente dai trigger della vena polmonare. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che il substrato per la FA persistente sia rilevabile su LGE-CMR atriale e variabile tra i pazienti, e che il substrato preveda gli esiti del paziente dopo l'ablazione anatomica non personalizzata ed è più probabile che risponda agli approcci di ablazione personalizzati. Saranno studiati due approcci su misura individualmente, incluso il targeting empirico di LGE denso, confermato sulla mappatura bipolare per avere una tensione <0,3 mV, e il targeting basato su modelli dei siti di ancoraggio del rotore.

Progettazione dello studio

Inizialmente, i ricercatori propongono l'arruolamento potenziale di 30 partecipanti con AF persistente. Ai pazienti che si presentano all'istituto che soddisfano i criteri di inclusione verrà chiesto di partecipare allo studio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a cure cliniche di routine, inclusa l'ecocardiografia come indicato.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a LGE-MRI entro 30 giorni prima della procedura di ablazione. Lo scopo clinico della risonanza magnetica iniziale è definire l'anatomia delle camere cardiache e dei vasi per la pianificazione della procedura. Ai fini della ricerca, i ricercatori utilizzeranno questa risonanza magnetica clinica iniziale per delineare il rimodellamento strutturale atriale o la fibrosi da utilizzare durante la procedura in pazienti randomizzati al gruppo 2 (isolamento della vena polmonare + ablazione basata su cicatrice) e per un'analisi successiva in tutti i pazienti.

L'imaging viene eseguito presso l'istituto e sarà esaminato per la qualità dal personale dello studio. Le sequenze LGE-MRI che non soddisfano gli standard di qualità per l'analisi della fibrosi non saranno ulteriormente elaborate e questi pazienti saranno esclusi dallo studio. I soggetti per i quali le immagini vengono valutate con successo saranno randomizzati ai gruppi di studio.

Questo sarà seguito dalla randomizzazione a blocchi in formato 1:1:1 a) solo isolamento della vena polmonare (PVI) (attuale standard di cura), b) PVI più targeting di siti LGE densi, che sono confermati sulla mappatura bipolare per avere tensione <0,3 mV e c) PVI più targeting dei siti di ancoraggio del rotore previsti dalla modellazione.

Al basale, tutti i pazienti saranno valutati per la loro qualità della vita (QOL) utilizzando l'indagine sulla salute in forma abbreviata (SF-36) per l'impatto complessivo e correlato alla FA sulla qualità della vita. La gravità dei sintomi sarà anche testata utilizzando il punteggio della fibrillazione atriale della European Heart Rhythm Association (EHRA). I dati clinici saranno archiviati elettronicamente e collegati a un numero di ricerca specifico. Le informazioni che collegano i dati anonimi ai pazienti verranno archiviate nell'ufficio di ricerca chiuso a chiave, in un file protetto da password. Solo i membri del gruppo di ricerca, incaricato di raccogliere informazioni cliniche, avranno accesso a questo file. I singoli raccoglitori di soggetti contenenti moduli di consenso firmati e documentazione di origine clinica saranno etichettati utilizzando i numeri dei soggetti dello studio e conservati nell'ufficio di ricerca chiuso a chiave menzionato in precedenza.

Una risonanza magnetica cardiaca pre-ablazione è clinicamente indicata per valutare l'anatomia cardiaca di base prima della procedura. I protocolli di routine e LGE verranno utilizzati per acquisire le immagini RM. A tutti i pazienti verrà chiesto di sottoporsi a una ripetizione LGE-MRI 12 mesi dopo l'ablazione. Questo viene fatto per scopi di ricerca. La funzione renale viene regolarmente monitorata prima della RM con gadolinio come standard di cura clinica.

Per quanto riguarda la procedura di ablazione, tutti i pazienti saranno sottoposti ad ablazione AF. La procedura consiste in lesioni della vena polmonare circonferenziale sotto guida elettro-anatomica utilizzando CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Gli operatori utilizzeranno un catetere per ablazione a radiofrequenza con punta irrigata da 3,5 mm (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) o un catetere con criopalloncino (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Questa procedura è approvata dalla FDA e sarà condotta in tutti i bracci di trattamento secondo lo standard di cura. Tuttavia, i pazienti del secondo gruppo saranno sottoposti a targeting aggiuntivo di siti LGE densi, confermato sulla mappatura bipolare per avere una tensione <0,3 mV e i pazienti del terzo gruppo saranno sottoposti a targeting di siti di ancoraggio del rotore come previsto dalla modellazione computazionale. Un protocollo dettagliato di ablazione del rotore è descritto in letteratura e non mostra complicazioni aggiuntive rispetto alla procedura convenzionale.

Per prevenire recidive di FA a breve termine, i pazienti saranno mantenuti in regime antiaritmico per i primi 1-3 mesi dopo l'ablazione per essere successivamente interrotti in assenza di recidiva di FA, a discrezione del medico curante. Inoltre, verranno applicati i protocolli standard per l'anticoagulazione prima, durante e dopo la procedura di ablazione.

Dopo l'ablazione sono previste visite di follow-up clinico a 3, 6 e 12 mesi. I questionari di follow-up della ricerca e le registrazioni dell'ECG a 12 derivazioni verranno effettuate lo stesso giorno delle visite. Tutti i pazienti saranno sottoposti a monitoraggio del ritmo per rilevare la recidiva di FA utilizzando un dispositivo ECG AliveCor® Mobile portatile, gestito da smartphone. Questo dispositivo sarà fornito ai pazienti gratuitamente dopo l'arruolamento nello studio.

Dopo la procedura, il follow-up verrà effettuato su base settimanale attraverso trasmissioni transtelefoniche di registrazioni ECG. Ai pazienti verranno inviati promemoria periodici (tramite telefono, e-mail o posta) in merito alle trasmissioni di follow-up nel caso in cui una trasmissione settimanale venga persa. Inoltre, ai partecipanti allo studio verrà consigliato di fornire registrazioni se manifestano sintomi correlati al cuore (palpitazioni, mancanza di respiro, battito cardiaco accelerato, dolore toracico). Questo ampio protocollo di monitoraggio del ritmo non è uno standard di cura e viene eseguito per scopi di ricerca. La revisione dei dati di monitoraggio del ritmo verrà eseguita in conformità con le attuali linee guida cliniche. Il software del dispositivo e gli investigatori analizzeranno le strisce ritmiche e un rapporto sarà disponibile per il team di ricerca e per il medico curante su sua richiesta. Inoltre, al rilevamento di eventuali aritmie con importanti implicazioni cliniche, gli investigatori informeranno l'elettrofisiologo coinvolto nella cura del paziente. Il team di ricerca può contattare direttamente il paziente se è consigliata un'azione tempestiva, come riferire al pronto soccorso locale o seguire il proprio elettrofisiologo. Il protocollo di monitoraggio del ritmo utilizzato in questo studio può comportare visite non programmate dal medico. Se è indicata una procedura di ablazione ripetuta, sarà programmata secondo gli standard di cura clinica.

Durata dello studio e visite.

Gli investigatori mirano a completare il protocollo di studio proposto in due anni. Dopo l'ablazione, i pazienti saranno seguiti a 3, 6 e 12 mesi tramite visita ambulatoriale; un follow-up di 1 mese e 9 mesi avverrà tramite trasmissione remota di ECG. I questionari di ricerca di follow-up e la risonanza magnetica post-ablazione saranno programmati in concomitanza con le visite cliniche di routine. Pertanto, non saranno richieste visite aggiuntive ai partecipanti alla ricerca a meno che non sia stato possibile programmare la risonanza magnetica lo stesso giorno delle visite cliniche. Solo allora gli investigatori chiederanno ai partecipanti di presentarsi all'istituto per la risonanza magnetica di follow-up.

Statistiche di studio

Sulla base del tasso di successo variabile del 40-80% nell'ablazione della FA, i ricercatori prevedono che la coorte dello studio di 30 pazienti produrrebbe un campione di dimensioni adeguate in tutti i bracci di trattamento e sarebbe sufficiente per effettuare un confronto statistico significativo.

Le variabili di confronto saranno presentate come medie +/- deviazione standard e le variabili categoriali come numeri e percentuali. Le differenze tra i gruppi di trattamento saranno valutate utilizzando il test del Chi-quadrato di Pearson e il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le curve di sopravvivenza per l'analisi del tempo all'evento saranno stimate usando il metodo di Kaplan-Meier, e le differenze tra le curve saranno testate per il significato con la statistica log-rank. I tassi di eventi settimanali saranno calcolati dividendo il tasso di eventi per il periodo massimo di follow-up in ciascun braccio dell'analisi Kaplan-Meier. Gli hazard ratio saranno calcolati mediante analisi univariata e multivariata utilizzando il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. Quando si confrontano le caratteristiche dell'immagine RM e la funzione LA tra l'imaging pre e post-ablazione, verrà utilizzato il test t di Student per il confronto delle medie. Tutti i test statistici saranno a 2 code. I risultati saranno considerati statisticamente significativi a un livello di p<0.05.