Substrat- og intervensjonsmekanismene for persistent atrieflimmerforsøk (SIMPle-AF)

Mål Hovedmålet med studien er å identifisere den optimale ablasjonsstrategien for undertrykkelse av vedvarende AF.

De sekundære målene for studien er:

• For å definere de lokale myokardbildekarakteristikkene til AF-substrater med langsom ledning.
• For å definere de lokale myokardiske strukturelle endringene etter ablasjon som assosieres med AF-undertrykkelse ved 1-års oppfølging
• For å sammenligne hjerteremodellering og atriefunksjon ved 1-års oppfølging mellom kun PVI og skreddersydde kateterablasjonsgrupper

Bakgrunn

Atrieflimmer (AF) er assosiert med økt risiko for dødelighet, hjertesvikt og tromboemboliske hendelser, og har en verdensomspennende prevalens på >33,5 millioner. Kateterablasjon av AF utvikler seg som en effektiv terapi for symptomatisk AF. Tilbakevendende AF etter ablasjon forblir imidlertid et problem og har blitt rapportert å assosieres med grunnlinjeutstrekningen av venstre atrial (LA) sen gadoliniumforsterkning (LGE) på hjertemagnetisk resonans (CMR). Mekanistisk ser vedvarende AF ut til å være mer avhengig av fibroblastproliferasjon og myocytt-fibroblastkobling enn paroksysmal AF, som først og fremst er avhengig av lungevenetriggere. Derfor antar etterforskerne at substratet for vedvarende AF er detekterbart på atriell LGE-CMR og variabel blant pasienter, og at substratet forutsier pasientutfall etter anatomisk ikke-tilpasset ablasjon, og er mer sannsynlig å reagere på individuelt tilpassede ablasjonstilnærminger. To individuelt skreddersydde tilnærminger vil bli studert, inkludert empirisk målretting av tett LGE, bekreftet på bipolar kartlegging å ha spenning <0,3 mV, og modelleringsbasert målretting av rotorankersteder.

Studere design

I utgangspunktet foreslår etterforskerne en potensiell påmelding av 30 deltakere med vedvarende AF. Pasienter som presenterer for institusjonen som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli bedt om å delta i studien. Alle pasienter vil gjennomgå rutinemessig klinisk behandling inkludert ekkokardiografi som angitt.

Alle pasienter vil gjennomgå en LGE-MRI innen 30 dager før ablasjonsprosedyren. Det kliniske formålet med den innledende MR-en er å definere anatomien til hjertekamrene så vel som karene for prosedyreplanlegging. For forskningsformål vil etterforskerne bruke denne innledende kliniske MR-en for å avgrense atriestrukturell remodellering eller fibrose som skal brukes under prosedyren hos pasienter randomisert til gruppe 2 (isolering av lungevene + arrbasert ablasjon) og for senere analyse hos alle pasienter.

Bildediagnostikk gjøres ved institusjonen og vil kvalitetsvurderes av studiepersonalet. LGE-MRI-sekvenser som ikke oppfyller kvalitetsstandarder for fibroseanalyse vil ikke bli viderebehandlet og disse pasientene vil bli ekskludert fra studien. Emner som bilder er vellykket evaluert for vil bli randomisert til studiegruppene.

Dette vil bli fulgt av blokkrandomisering i 1:1:1 format til a) kun lungeveneisolasjon (PVI) (nåværende standard for omsorg), b) PVI pluss målretting av tette LGE-steder, som er bekreftet på bipolar kartlegging å ha spenning <0,3 mV, og c) PVI pluss målretting av rotorankersteder forutsagt ved modellering.

Ved baseline vil alle pasienter bli evaluert for deres livskvalitet (QOL) ved hjelp av Short-form health survey (SF-36) for generell så vel som AF-relatert innvirkning på livskvalitet. Alvorlighetsgraden av symptomene vil også bli testet ved hjelp av European Heart Rhythm Association (EHRA) score for atrieflimmer. Kliniske data vil bli lagret elektronisk og knyttet til et spesifikt forskningsnummer. Informasjon som knytter avidentifiserte data til pasientene vil bli lagret i det låste forskningskontoret, i en passordbeskyttet fil. Kun medlemmer av forskerteamet som har ansvaret for å samle inn klinisk informasjon, vil ha tilgang til denne filen. Individuelle fagpermer som inneholder signerte samtykkeskjemaer og klinisk kildedokumentasjon vil merkes med studieemnenummer og oppbevares i det låste forskningskontoret nevnt tidligere.

En pre-ablasjons hjerte-MR er klinisk indisert for å vurdere baseline hjerteanatomi før prosedyren. Rutine- og LGE-protokoller vil bli brukt til å ta MR-bilder. Alle pasienter vil bli bedt om å gjennomgå en gjentatt LGE-MRI 12 måneder etter ablasjonen. Dette gjøres i forskningsøyemed. Nyrefunksjonen overvåkes rutinemessig før gadolinium-forsterket MR som standard for klinisk behandling.

Når det gjelder ablasjonsprosedyren, vil alle pasienter gjennomgå AF-ablasjon. Prosedyren består av lesjoner i periferiske lungevener under elektroanatomisk veiledning ved bruk av CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Operatører vil bruke enten et 3,5 mm irrigert radiofrekvensablasjonskateter (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) eller et kryoballongkateter (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Denne prosedyren er FDA-godkjent og vil bli utført i alle behandlingsarmer i henhold til standarden for omsorg. Pasienter i den andre gruppen vil imidlertid gjennomgå ytterligere målretting av tette LGE-steder, bekreftet på bipolar kartlegging å ha spenning <0,3 mV og pasienter i den tredje gruppen vil gjennomgå målretting av rotorankersteder som forutsagt ved beregningsmodellering. En detaljert protokoll for rotorablasjon er beskrevet i litteraturen og viser ingen ekstra komplikasjoner sammenlignet med den konvensjonelle prosedyren.

For å forhindre kortvarig tilbakefall av AF, vil pasientene holdes på antiarytmisk regime de første 1 til 3 månedene etter ablasjonen for deretter å seponeres i fravær av tilbakefall av AF, etter den behandlende legens skjønn. I tillegg vil standardprotokoller for antikoagulasjon før, under og etter ablasjonsprosedyren bli brukt.

Etter ablasjonen planlegges kliniske oppfølgingsbesøk etter 3, 6 og 12 måneder. Forskningsoppfølgingsspørreskjemaer og 12-avlednings EKG-registreringer vil bli gjort samme dag som besøkene. Alle pasienter vil gjennomgå rytmeovervåking for å oppdage tilbakefall av AF ved hjelp av en bærbar, smarttelefondrevet, AliveCor® Mobile EKG-enhet. Denne enheten vil bli gitt til pasientene uten kostnad etter registrering i studien.

Etter prosedyren vil oppfølging gjøres på ukentlig basis gjennom trans-telefoniske overføringer av EKG-opptak. Periodiske påminnelser vil bli sendt til pasienter (via telefon, e-post eller post) angående oppfølgingsoverføringer i tilfelle en ukentlig overføring uteblir. I tillegg vil studiedeltakerne bli bedt om å gi opptak dersom de opplever hjerterelaterte symptomer (hjertebank, kortpustethet, rask hjerterytme, brystsmerter). Denne omfattende rytmeovervåkingsprotokollen er ikke standardbehandling og er laget for forskningsformål. Gjennomgang av rytmeovervåkingsdata vil bli utført i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer. Enhetsprogramvaren og etterforskerne vil analysere rytmestrips og en rapport vil være tilgjengelig for forskerteamet og for behandlende lege på hans/hennes forespørsel. I tillegg, ved påvisning av enhver arytmi med viktige kliniske implikasjoner, vil etterforskerne varsle elektrofysiologen som er involvert i omsorgen for pasienten. Forskerteamet kan kontakte pasienten direkte hvis det anbefales å handle raskt, for eksempel å rapportere til den lokale legevakten eller følge opp elektrofysiologen. Rytmeovervåkingsprotokollen som brukes i denne studien kan resultere i uplanlagte besøk til legen. Hvis en gjentatt ablasjonsprosedyre er indisert, vil den planlegges i henhold til standarder for klinisk behandling.

Studievarighet og besøk.

Etterforskerne tar sikte på å fullføre den foreslåtte studieprotokollen om to år. Etter ablasjonen vil pasientene følges etter 3, 6 og 12 måneder via klinikkbesøk; en 1 måned og 9 måneders oppfølging vil skje via ekstern EKG-overføring. Oppfølgende forskningsspørreskjemaer og MR etter ablasjon vil bli planlagt å falle sammen med de rutinemessige kliniske besøkene. Derfor vil det ikke kreves ytterligere besøk av forskningsdeltakere med mindre det ikke var mulig å planlegge MR samme dag som klinikkbesøk. Først da vil etterforskerne be deltakerne om å presentere for institusjonen for oppfølging av MR.

Studer statistikk

Basert på den variable suksessraten på 40-80 % i AF-ablasjon, forventer forskerne at studiekohorten på 30 pasienter vil produsere tilstrekkelig utvalgsstørrelse i alle behandlingsarmer og være tilstrekkelig til å gjøre en meningsfull statistisk sammenligning.

Sammenligningsvariabler vil bli presentert som gjennomsnitt +/- standardavvik, og kategoriske variabler som tall og prosenter. Forskjeller mellom behandlingsgruppene vil bli vurdert ved hjelp av Pearson Chi-square-testen og Wilcoxon rank-sum test. Overlevelseskurver for tid til hendelsesanalyse vil bli estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og forskjellene mellom kurvene vil bli testet for signifikans med log-rank statistikken. Ukentlige hendelsesrater vil bli beregnet ved å dele hendelsesfrekvensen med maksimal oppfølgingsperiode i hver arm av Kaplan-Meier-analysen. Hazard ratio vil bli beregnet ved univariat og multivariat analyse ved bruk av Cox proporsjonal-hazards regresjonsmodell. Ved sammenligning av MR-bildekarakteristikker samt LA-funksjon mellom pre- og post-ablasjonsavbildning, vil studentens t-test bruke for sammenligning av middelene. All statistisk testing vil være 2-tailed. Resultater vil bli vurdert som statistisk signifikante ved et nivå på p<0,05.