Substrat- och interventionsmekanismerna för ihållande förmaksflimmerförsök (SIMPle-AF)

Mål Huvudsyftet med studien är att identifiera den optimala ablationsstrategin för suppression av ihållande AF.

De sekundära målen för studien är:

• För att definiera de lokala myokardbildsegenskaperna för AF-substrat med långsam ledning.
• För att definiera de lokala strukturella förändringarna i hjärtmuskeln efter ablation som associeras med AF-dämpning vid 1-årsuppföljning
• Att jämföra hjärtremodellering och förmaksfunktion vid 1-årsuppföljning mellan endast PVI och skräddarsydda kateterablationsgrupper

Bakgrund

Förmaksflimmer (AF) är associerat med ökad risk för dödlighet, hjärtsvikt och tromboemboliska händelser och har en global prevalens på >33,5 miljoner. Kateterablation av AF utvecklas som en effektiv terapi för symptomatisk AF. Återkommande AF efter ablation är dock fortfarande ett problem och har rapporterats associera med baslinjeomfattningen av vänster förmak (LA) sen gadoliniumförstärkning (LGE) på hjärtmagnetisk resonans (CMR). Mekanistiskt tycks persistent AF vara mer beroende av fibroblastproliferation och myocyt-fibroblastkoppling än paroxysmal AF, som främst är beroende av lungvenstriggers. Därför antar utredarna att substratet för ihållande AF är detekterbart på atriell LGE-CMR och varierar bland patienter, och att substratet förutsäger patientresultat efter anatomisk icke-skräddarsydd ablation, och är mer benägna att svara på individuellt anpassade ablationsmetoder. Två individuellt skräddarsydda tillvägagångssätt kommer att studeras inklusive empirisk inriktning av tät LGE, bekräftad på bipolär kartläggning att ha spänning <0,3 mV, och modelleringsbaserad inriktning av rotorankarplatser.

Studera design

Inledningsvis föreslår utredarna en potentiell registrering av 30 deltagare med ihållande AF. Patienter som kommer till institutionen och som uppfyller inklusionskriterierna kommer att uppmanas att delta i studien. Alla patienter kommer att genomgå rutinmässig klinisk vård inklusive ekokardiografi enligt indikation.

Alla patienter kommer att genomgå en LGE-MRT inom 30 dagar före ablationsproceduren. Det kliniska syftet med den initiala MRT är att definiera hjärtkamrarnas anatomi såväl som kärlen för procedurplanering. För forskningsändamål kommer utredarna att använda denna initiala kliniska MRI för att avgränsa förmaksstrukturombyggnad eller fibros som ska användas under proceduren hos patienter randomiserade till grupp 2 (isolering av lungven + ärrbaserad ablation) och för senare analys hos alla patienter.

Bildtagning görs på institutionen och kommer att kvalitetsgranskas av studiepersonalen. LGE-MRI-sekvenser som inte uppfyller kvalitetsstandarder för fibrosanalys kommer inte att bearbetas vidare och dessa patienter kommer att uteslutas från studien. Ämnen för vilka bilder utvärderas framgångsrikt kommer att randomiseras till studiegrupperna.

Detta kommer att följas av blockrandomisering i 1:1:1-format till a) endast pulmonell venisolering (PVI) (nuvarande standard för vård), b) PVI plus inriktning på täta LGE-platser, som bekräftas på bipolär kartläggning att ha spänning <0,3 mV, och c) PVI plus inriktning av rotorankarplatser förutspådda genom modellering.

Vid baslinjen kommer alla patienter att utvärderas för sin livskvalitet (QOL) med hjälp av Short-form health survey (SF-36) för övergripande såväl som AF-relaterad påverkan på livskvalitet. Svårighetsgraden av symtomen kommer också att testas med hjälp av European Heart Rhythm Association (EHRA) poäng för förmaksflimmer. Klinisk data kommer att lagras elektroniskt och kopplas till ett specifikt forskningsnummer. Information som länkar avidentifierade data till patienterna kommer att lagras i det låsta forskningskontoret, i en lösenordsskyddad fil. Endast medlemmar av forskargruppen, som ansvarar för att samla in klinisk information, kommer att ha tillgång till denna fil. Enskilda ämnespärmar som innehåller undertecknade samtyckesformulär och klinisk källdokumentation kommer att märkas med studieämnesnummer och förvaras i det låsta forskningskontoret som nämnts tidigare.

En hjärt-MRT före ablation är kliniskt indicerad för att bedöma hjärtanatomin vid baslinjen före proceduren. Rutin- och LGE-protokoll kommer att användas för att ta MR-bilder. Alla patienter kommer att uppmanas att genomgå en upprepad LGE-MRT 12 månader efter ablationen. Detta görs i forskningssyfte. Njurfunktionen övervakas rutinmässigt före gadoliniumförstärkt MRT som standard för klinisk vård.

När det gäller ablationsproceduren kommer alla patienter att genomgå AF-ablation. Proceduren består av periferiella lungvenlesioner under elektroanatomisk vägledning med hjälp av CARTO (Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA). Operatörer kommer att använda antingen en 3,5 mm irrigerad radiofrekvensablationskateter (ThermoCool Smart-Touch, Biosense Webster Inc., Diamond Bar, CA) eller en kryoballongkateter (Arctic Front Advance, Medtronic Inc., Minneapolis, MN). Denna procedur är godkänd av FDA och kommer att utföras i alla behandlingsarmar enligt standarden för vård. Patienter i den andra gruppen kommer dock att genomgå ytterligare inriktning av täta LGE-platser, bekräftat på bipolär kartläggning att ha spänning <0,3 mV och patienter i den tredje gruppen kommer att genomgå inriktning på rotorankarplatser som förutspåtts av beräkningsmodellering. Ett detaljerat protokoll för rotorablation beskrivs i litteraturen och visar inga ytterligare komplikationer jämfört med den konventionella proceduren.

För att förhindra kortvarigt återfall av AF kommer patienterna att hållas på en antiarytmisk regim under de första 1 till 3 månaderna efter ablationen för att därefter avbrytas i frånvaro av återfall av AF, enligt den behandlande läkarens bedömning. Dessutom kommer standardprotokoll för antikoagulering före, under och efter ablationsproceduren att tillämpas.

Efter ablationen planeras kliniska uppföljningsbesök vid 3, 6 och 12 månader. Forskningsuppföljningsenkäter och 12-avlednings-EKG-inspelningar kommer att göras samma dag som besöken. Alla patienter kommer att genomgå rytmövervakning för att upptäcka återfall av AF med hjälp av en bärbar, smarttelefonstyrd AliveCor® Mobile EKG-enhet. Denna enhet kommer att tillhandahållas patienterna utan kostnad efter registreringen i studien.

Efter ingreppet kommer uppföljning att göras veckovis genom trans-telefoniska sändningar av EKG-inspelningar. Periodiska påminnelser kommer att skickas till patienter (via telefon, e-post eller post) angående uppföljningsöverföringar i händelse av att en veckoöverföring missas. Dessutom kommer studiedeltagare att uppmanas att tillhandahålla inspelningar om de upplever hjärtrelaterade symtom (hjärtklappning, andnöd, snabba hjärtslag, bröstsmärtor). Detta omfattande protokoll för rytmövervakning är inte standardvård och görs i forskningssyfte. Granskning av rytmövervakningsdata kommer att utföras i enlighet med gällande kliniska riktlinjer. Enhetens programvara och utredarna kommer att analysera rytmremsor och en rapport kommer att finnas tillgänglig för forskargruppen och för den behandlande läkaren på hans/hennes begäran. Vid upptäckt av arytmier med viktiga kliniska implikationer kommer utredarna dessutom att meddela elektrofysiologen som är involverad i vården av patienten. Forskargruppen kan kontakta patienten direkt om omedelbar åtgärd rekommenderas, såsom att rapportera till den lokala akutmottagningen eller följa upp sin elektrofysiolog. Det rytmövervakningsprotokoll som används i denna studie kan resultera i oplanerade besök hos läkaren. Om ett upprepat ablationsförfarande är indicerat, kommer det att schemaläggas enligt standarder för klinisk vård.

Studietid och besök.

Utredarna siktar på att slutföra det föreslagna studieprotokollet om två år. Efter ablationen kommer patienterna att följas vid 3, 6 och 12 månader via klinikbesök; en 1 månads och 9 månaders uppföljning kommer att ske via fjärr-EKG-överföring. Uppföljande forskningsenkäter och post-ablation MRT kommer att sammanfalla med de rutinmässiga kliniska besöken. Följaktligen kommer inga ytterligare besök att krävas av forskningsdeltagare om det inte var möjligt att schemalägga MRT samma dag som klinikbesöken. Först då kommer utredarna att be deltagarna att presentera för institutionen för uppföljning av MRT.

Studera statistik

Baserat på den variabla framgångsfrekvensen på 40-80 % i AF-ablation, förutser utredarna att studiekohorten på 30 patienter skulle producera adekvat provstorlek i alla behandlingsarmar och vara tillräcklig för att göra meningsfull statistisk jämförelse.

Jämförelsevariabler kommer att presenteras som medel +/- standardavvikelse, och kategoriska variabler som siffror och procent. Skillnader mellan behandlingsgrupper kommer att bedömas med Pearson Chi-square-testet och Wilcoxons ranksummetest. Överlevnadskurvor för analys av tid till händelse kommer att uppskattas med Kaplan-Meier-metoden, och skillnaderna mellan kurvorna kommer att testas för signifikans med log-rank statistik. Händelsefrekvenser per vecka kommer att beräknas genom att dividera händelsefrekvensen med den maximala uppföljningsperioden i varje arm av Kaplan-Meier-analysen. Hazard ratios kommer att beräknas genom univariat och multivariat analys med hjälp av Cox proportional-hazards regressionsmodell. När man jämför MR-bildegenskaper såväl som LA-funktion mellan före och efter ablationsavbildning, kommer studentens t-test att använda för jämförelse av medel. All statistisk testning kommer att vara tvåsidig. Resultaten kommer att betraktas som statistiskt signifikanta vid en nivå av p<0,05.