Paklitaxel a bevacizumab s emactuzumabem nebo bez něj v léčbě pacientek s rakovinou vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu rezistentního na platinu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas získaný před zahájením jakýchkoli postupů a léčby specifických pro studii jako potvrzení informovanosti pacienta a ochoty splnit požadavky studie (včetně 2 biopsií, jedné na začátku a pokud splňují podmínky, jedné předrandomizace pro část 2B )
• Ženy ve věku 18 let nebo starší
• Histologicky potvrzené a zdokumentované onemocnění zahrnuje: adenokarcinom NOS (jinak nespecifikovaný), adenokarcinom z jasných buněk, endometrioidní adenokarcinom, maligní Brennerův nádor, smíšený epiteliální karcinom, mucinózní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, karcinom z přechodných buněk a nediferencovaný karcinom
• Pacienti musí mít onemocnění rezistentní na platinu (definované jako progrese během < 6 měsíců od dokončení minimálně 4 cyklů léčby platinou (+ 7 dní); datum by se mělo počítat od poslední podané dávky léčby platinou)
• Pacienti musí mít onemocnění, které je měřitelné podle RECIST 1.1 nebo hodnotitelné podle kritérií GCIG CA-125 a vyžadují chemoterapeutickou léčbu; část 1: pacienti musí mít jednu nebo více měřitelných cílových lézí; část 2: pacienti musí mít dvě nebo více měřitelných cílových lézí; měřitelné onemocnění je definováno alespoň jednou lézí, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán); každá „cílová“ léze musí být >= 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, počítačové tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), nebo >= 10 mm při měření spirálním CT
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Nově získaná základní nebo excizní biopsie nádorové léze pro část 2A a pokud splňují podmínky, jedna předrandomizační biopsie pro část 2B
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >=9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5x vyšší ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGOT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas [PTT] v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• PTT = < 1,5 X ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, u kterých došlo k progresi onemocnění před dokončením zamýšlené frontové terapie, včetně pacientů vykazujících progresi onemocnění po intervalové cytoredukci
• Neepiteliální, včetně maligních smíšených Mullerových nádorů
• Nádory vaječníků s nízkým maligním potenciálem (tj. hraniční nádory)
• Pouze pro pacienty z části 2: Anamnéza jiné klinicky aktivní malignity do 5 let od zařazení, s výjimkou nádorů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti, jako je adekvátně kontrolovaný bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo rané stadium rakoviny endometria (stadium IA/B, stupeň 1 nebo 2, endometrioidní histologie)
• Předchozí léčba > 2 protirakovinnými režimy pro rakovinu vaječníků
• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie, během 3 týdnů před zahájením studijní léčby, s následujícími výjimkami: hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce; inhibitory tyrosinkinázy (TKI), které byly vysazeny > 7 dní před 1. cyklem, dnem 1; screeningové snímky musí být získány po ukončení předchozích TKI
• Jakákoli předchozí radioterapie pánve nebo břicha
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie; drobné chirurgické zákroky včetně umístění zařízení pro cévní vstup do 2 dnů od první studijní léčby
• Předchozí expozice myší protilátce CA-125 (platí pouze pro pacienty s neměřitelným onemocněním podle RECIST)
• Současná nebo nedávná (do 10 dnů před první dávkou hodnoceného léku) chronická denní léčba aspirinem (> 325 mg/den)
• Současná nebo nedávná léčba jiným hodnoceným lékem během 30 dnů od první dávky studijní léčby nebo dřívější účasti v této studii
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (mimo jiné včetně prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a anti-TNF látek během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostali akutní a/nebo nízkou hladinu, popř. očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku, jednorázová dávka dexametazonu pro nevolnost nebo chronické užívání =< 10 mg/den prednisonu nebo dávkově ekvivalentního kortikosteroidu) může být zařazena do studie po projednání a schválení lékařem; je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon); předchozí kortikosteroidy jako protirakovinná terapie během minimálně 14 dnů od prvního obdržení studovaného léku
• Přijatá terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Pacienti s močovou tyčinkou pro proteinurii > 2+; pacienti s >= 2+ proteinurií při výchozí analýze proužkem by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat =< 1 g bílkovin v 24hodinové moči; alternativně lze provést vyšetření proteinurie podle místních standardů
• Pacienti se známým autoimunitním onemocněním
• Pacienti se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV)
• Pacientovi byl transplantován orgán
• Pacient měl v anamnéze hematologické malignity během posledních 5 let před vstupem do studie; předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
• Pacient měl v anamnéze hematologické malignity během posledních 5 let před vstupem do studie
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní onemocnění včetně, ale bez omezení, systémového lupus erytematózního, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza a vaskulitida nebo glomerulonefritida; pacienti s autoimunitním onemocněním štítné žlázy na stabilním režimu náhrady štítné žlázy; kontrolované vitiligo, ekzém, psoriáza nebo seboroická dermatitida pouze s dermatologickými projevy; nebo kontrolovaný diabetes typu I na stabilním inzulínovém režimu může být způsobilý pro studii se souhlasem lékaře
• Anamnéza nebo důkaz na základě fyzikálního/neurologického vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nesouvisejícího s rakovinou, pokud není adekvátně léčeno standardní lékařskou terapií (např. nekontrolované záchvaty)
• Symptomatická metastáza do CNS
• Preexistující periferní neuropatie >= Common Terminology Criteria (CTC) stupeň 2 u pacientů, kteří dříve dostávali paklitaxel
• Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní >= 2 týdny před screeningem
• Zvýšený korigovaný QT (QTc) interval (QTc > 470 ms), pacienti s výchozí klidovou bradykardií < 45 tepů za minutu (bpm) nebo výchozí klidovou tachykardií > 100 tepů za minutu
• Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo jiných rizikových faktorů pro torsades de pointes a/nebo užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval
• Známky nebo příznaky závažné aktivní infekce vyžadující perorální nebo i.v. antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1. den a/nebo hospitalizace při vstupu do studie, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii, aktivní tuberkulózu nebo těžký zápal plic
• Těhotné nebo kojící ženy; sérový těhotenský test, který má být vyhodnocen do 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo do 14 dnů (s potvrzovacím těhotenským testem z moči během 7 dnů před zahájením studijní léčby)
• U žen, které nejsou po menopauze (< 12 měsíců amenorey neindukované terapií, bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy): souhlas se zdržením se abstinence (zdržení se heterosexuálního styku ) nebo používat dvě adekvátní nehormonální metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % ročně, během léčebného období a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku
• Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, zavedenou mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska; spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Anamnéza nebo důkaz trombotických nebo hemoragických poruch; včetně cerebrovaskulární příhody (CMP)/mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do =< 6 měsíců před první léčbou ve studii
• Nekontrolovaná hypertenze (trvalá systolická > 150 mmHg a/nebo diastolická > 100 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě) nebo klinicky významná (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, včetně: infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během =< 6 měsíců před první léčbou ve studii; městnavé srdeční selhání (CHF) II. nebo vyššího stupně podle New York Heart Association (NYHA); závažná srdeční arytmie vyžadující léky (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie); významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zařazením do studie; předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Anamnéza střevní obstrukce, včetně subokluzivního onemocnění, související se základním onemocněním a anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu; důkaz postižení rektosigmoidea vyšetřením pánve nebo postižení střev na CT skenu nebo klinické příznaky obstrukce střev
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Anamnéza hemoptýzy (>= 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 1 měsíce od zařazení do studie pro jakýkoli typ nádoru
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo pomocných látek
• důkazy o jakýchkoli jiných zdravotních stavech (jako je psychiatrické onemocnění, peptický vřed atd.), fyzikální vyšetření nebo laboratorní nálezy, které mohou narušovat plánovanou léčbu, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou