Paclitaxel e bevacizumabe com ou sem emactuzumabe no tratamento de pacientes com câncer de ovário, tuba uterina ou peritoneal resistente à platina

Critério de inclusão:

• Termo de consentimento informado assinado obtido antes do início de qualquer procedimento e tratamento específico do estudo como confirmação da consciência e disposição do paciente em cumprir os requisitos do estudo (incluindo 2 biópsias, uma na linha de base e se elas se qualificarem, uma pré-randomização para a parte 2B )
• Mulheres com 18 anos ou mais
• Doença documentada e confirmada histologicamente para incluir: adenocarcinoma NOS (sem outra especificação), adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma endometrioide, tumor de Brenner maligno, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma seroso, carcinoma de células transicionais e carcinoma indiferenciado
• Os pacientes devem ter doença resistente à platina (definida como progressão dentro de < 6 meses após a conclusão de um mínimo de 4 ciclos de terapia de platina (+ 7 dias); a data deve ser calculada a partir da última dose administrada de terapia de platina)
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 ou avaliável de acordo com os critérios GCIG CA-125 e necessitam de tratamento quimioterápico; parte 1: os pacientes devem ter uma ou mais lesões-alvo mensuráveis; parte 2: os pacientes devem ter duas ou mais lesões-alvo mensuráveis; doença mensurável é definida pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada); cada lesão 'alvo' deve ser >= 20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI), ou >= 10 mm quando medida por TC espiral
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Núcleo ou biópsia excisional recém-obtida de uma lesão tumoral para a parte 2A e se eles se qualificarem, uma biópsia pré-randomização para a parte 2B
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >=9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X limite superior normal institucional (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGOT]) =< 2,5 X LSN OU =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial [PTT] esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
• PTT = < 1,5 X LSN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes)
• Expectativa de vida >= 12 semanas

Critério de exclusão:

• Pacientes que apresentam progressão da doença antes da conclusão da terapia inicial pretendida, incluindo pacientes que demonstram progressão da doença após citorredução de intervalo
• Não epiteliais, incluindo tumores müllerianos mistos malignos
• Tumores ovarianos com baixo potencial maligno (i.e. tumores limítrofes)
• Apenas para os pacientes da parte 2: História de outra malignidade clinicamente ativa dentro de 5 anos da inscrição, exceto para tumores com risco insignificante de metástase ou morte, como carcinoma basocelular adequadamente controlado ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, ou câncer de endométrio em estágio inicial (estágio IA/B, grau 1 ou 2, histologia endometrioide)
• Tratamento anterior com > 2 regimes anticancerígenos para câncer de ovário
• Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia ou terapia hormonal, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo, com as seguintes exceções: terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais; inibidores de tirosina quinase (TKIs) que foram descontinuados > 7 dias antes do ciclo 1, dia 1; varreduras de triagem devem ser obtidas após a descontinuação de TKIs anteriores
• Qualquer radioterapia anterior na pelve ou no abdome
• Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante que envolva a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudar; procedimentos cirúrgicos menores, incluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, até 2 dias após o primeiro tratamento do estudo
• Exposição prévia ao anticorpo murino CA-125 (aplicável apenas a pacientes com doença não mensurável por RECIST)
• Tratamento diário atual ou recente (dentro de 10 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo) crônico com aspirina (> 325 mg/dia)
• Tratamento atual ou recente com outro medicamento experimental dentro de 30 dias após a primeira dosagem do tratamento do estudo ou participação anterior neste estudo
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1; pacientes que receberam tratamento agudo e/ou baixo, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte, dose única de dexametasona para náusea ou uso crônico de =< 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de corticosteroide) podem ser incluídos no estudo após discussão e aprovação do monitor médico; o uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido; corticosteróides anteriores como terapia anti-câncer dentro de um mínimo de 14 dias após o primeiro recebimento do medicamento do estudo
• Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Pacientes com tira reagente de urina para proteinúria > 2+; pacientes com proteinúria >= 2+ na análise de tira reagente devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar =< 1 g de proteína na urina de 24 horas; alternativamente, o teste de proteinúria pode ser realizado de acordo com os padrões locais
• Pacientes com doença autoimune conhecida
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV)
• Paciente recebeu um transplante de órgão
• O paciente tem um histórico de malignidade hematológica nos últimos 5 anos antes da entrada no estudo; transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido
• O paciente tem um histórico de malignidade hematológica nos últimos 5 anos antes da entrada no estudo
• Histórico ou doença autoimune ativa, incluindo, mas não limitado a, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla e vasculite ou glomerulonefrite; pacientes com doença autoimune da tireoide em regime estável de reposição da tireoide; vitiligo controlado, eczema, psoríase ou dermatite seborreica com apenas manifestações dermatológicas; ou diabetes tipo I controlada em um regime estável de insulina podem ser elegíveis para o estudo com a aprovação do monitor médico
• História ou evidência no exame físico/neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC) não relacionada ao câncer, a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão (por exemplo, convulsões descontroladas)
• Metástase sintomática do SNC
• Neuropatia periférica pré-existente >= Common Terminology Criteria (CTC) grau 2 para aqueles pacientes que receberam paclitaxel anteriormente
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por >= 2 semanas antes da triagem
• Aumento do intervalo QT corrigido (QTc) (QTc > 470 ms), pacientes com bradicardia basal em repouso < 45 batimentos por minuto (bpm) ou taquicardia basal em repouso > 100 bpm
• História familiar de síndrome do QT longo ou outros fatores de risco para torsades de pointes e/ou uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc
• Sinais ou sintomas de infecção ativa grave que requerem administração oral ou i.v. antibióticos dentro de 2 semanas antes do ciclo 1 dia 1 e/ou hospitalização na entrada do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia, tuberculose ativa ou pneumonia grave
• Fêmeas grávidas ou lactantes; teste de gravidez sérico a ser avaliado dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, ou dentro de 14 dias (com um teste confirmatório de gravidez na urina dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Para mulheres que não estão na pós-menopausa (< 12 meses de amenorréia induzida por terapia, sem causa identificada além da menopausa) e não foram submetidas a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ) ou usar dois métodos anticoncepcionais não hormonais adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento em estudo
• Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre; a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos; incluindo acidente vascular cerebral (AVC)/derrame ou ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnóide dentro de =< 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
• Hipertensão não controlada (sistólica sustentada > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva) ou clinicamente significativa (i.e. ativa) doença cardiovascular, incluindo: infarto do miocárdio ou angina instável dentro de =< 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo; New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (CHF); arritmia cardíaca grave que requer medicação (com exceção de fibrilação atrial ou taquicardia paroxística supraventricular); doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo; história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• História de obstrução intestinal, incluindo doença suboclusiva, relacionada com a doença de base e história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal; evidência de envolvimento reto-sigmóide por exame pélvico ou envolvimento intestinal na tomografia computadorizada ou sintomas clínicos de obstrução intestinal
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Histórico de hemoptise (>= 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês após a inscrição no estudo para qualquer tipo de tumor
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos ou excipientes do estudo
• Evidência de quaisquer outras condições médicas (como doença psiquiátrica, úlcera péptica, etc.), exame físico ou achados laboratoriais que possam interferir no tratamento planejado, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento