Paclitaxel und Bevacizumab mit oder ohne Emactuzumab bei der Behandlung von Patienten mit platinresistentem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Beginn jeglicher studienspezifischer Verfahren und Behandlungen eingeholt wurde, als Bestätigung des Bewusstseins und der Bereitschaft des Patienten, die Studienanforderungen zu erfüllen (einschließlich 2 Biopsien, eine zu Studienbeginn und, falls sie sich qualifizieren, eine Prä-Randomisierung für Teil 2B )
• Frauen ab 18 Jahren
• Histologisch bestätigte und dokumentierte Krankheit, einschließlich: Adenokarzinom NOS (nicht anders angegeben), klarzelliges Adenokarzinom, endometrioides Adenokarzinom, bösartiger Brenner-Tumor, gemischtes epitheliales Karzinom, muzinöses Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, Übergangszellkarzinom und undifferenziertes Karzinom
• Patienten müssen eine platinresistente Erkrankung haben (definiert als Progression innerhalb von < 6 Monaten nach Abschluss von mindestens 4 Platintherapiezyklen (+ 7 Tage); das Datum sollte ab der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie berechnet werden)
• Die Patienten müssen eine Krankheit haben, die gemäß RECIST 1.1 messbar oder gemäß den GCIG-CA-125-Kriterien bewertbar ist, und eine Chemotherapie benötigen; Teil 1: Patienten müssen eine oder mehrere messbare Zielläsionen haben; Teil 2: Patienten müssen zwei oder mehr messbare Zielläsionen haben; messbare Krankheit ist mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann; jede „Ziel“-Läsion muss >= 20 mm groß sein, wenn sie mit konventionellen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgenaufnahme, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), oder >= 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT gemessen wird
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion für Teil 2A und, falls sie sich qualifizieren, eine Biopsie vor der Randomisierung für Teil 2B
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >=9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGOT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• International normalisiertes Verhältnis (INR)/Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN (es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit [PTT] innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt)
• PTT = < 1,5 x ULN (es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt)
• Lebenserwartung >= 12 Wochen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Krankheitsprogression vor Abschluss der beabsichtigten Erstlinientherapie, einschließlich Patienten, die eine Krankheitsprogression nach Intervall-Zytoreduktion zeigen
• Nicht-epitheliale, einschließlich bösartige gemischte Müller-Tumoren
• Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren)
• Nur für Teil 2-Patienten: Anamnese anderer klinisch aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren nach Einschreibung, mit Ausnahme von Tumoren mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, wie z. B. angemessen kontrolliertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder Endometriumkarzinom im Frühstadium (Stadium IA/B, Grad 1 oder 2, Endometrioidhistologie)
• Frühere Behandlung mit > 2 Krebsbehandlungen für Eierstockkrebs
• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen: Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva; Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die > 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt wurden; Screening-Scans müssen nach Absetzen vorheriger TKIs durchgeführt werden
• Jede vorherige Strahlentherapie des Beckens oder Abdomens
• Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgischer Resektion, Wundrevision oder anderer größerer chirurgischer Eingriffe mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der lernen; kleinere chirurgische Eingriffe, einschließlich Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 2 Tagen nach der ersten Studienbehandlung
• Frühere Exposition gegenüber murinem CA-125-Antikörper (gilt nur für Patienten mit nicht messbarer Krankheit nach RECIST)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) chronische tägliche Behandlung mit Aspirin (> 325 mg / Tag)
• Aktuelle oder kürzlich erfolgte Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosierung der Studienbehandlung oder frühere Teilnahme an dieser Studie
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die akute und/oder niedrige Medikamente erhalten haben, oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs, eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit oder chronische Anwendung von = < 10 mg/Tag von Prednison oder einem dosisäquivalenten Kortikosteroid) kann nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in die Studie aufgenommen werden; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt; vorherige Kortikosteroide als Krebstherapie innerhalb von mindestens 14 Tagen nach erstmaliger Einnahme des Studienmedikaments
• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Patienten mit Urinteststreifen für Proteinurie > 2+; Patienten mit >= 2+ Proteinurie bei Baseline-Streifenanalyse sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen < 1 g Protein im 24-Stunden-Urin nachweisen; Alternativ kann ein Proteinurie-Test nach lokalen Standards durchgeführt werden
• Patienten mit bekannter Autoimmunerkrankung
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Der Patient hat eine Organtransplantation erhalten
• Der Patient hat in den letzten 5 Jahren vor Studieneintritt eine hämatologische Malignität in der Vorgeschichte; vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von hämatologischer Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studieneintritt
• Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematös, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose und Vaskulitis oder Glomerulonephritis; Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung unter stabiler Schilddrüsenersatztherapie; kontrollierte Vitiligo, Ekzem, Psoriasis oder seborrhoische Dermatitis mit nur dermatologischen Manifestationen; oder kontrollierter Typ-I-Diabetes mit stabiler Insulinbehandlung können mit Zustimmung des medizinischen Monitors für die Studie in Frage kommen
• Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher/neurologischer Untersuchung einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, es sei denn, sie wird angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt (z. unkontrollierte Anfälle)
• Symptomatische ZNS-Metastasierung
• Vorbestehende periphere Neuropathie >= Common Terminology Criteria (CTC) Grad 2 für Patienten, die zuvor Paclitaxel erhalten haben
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Erkrankung >= 2 Wochen vor dem Screening klinisch stabil war
• Verlängertes korrigiertes QT (QTc)-Intervall (QTc > 470 ms), Patienten mit Ausgangsbradykardie im Ruhezustand < 45 Schläge pro Minute (bpm) oder Ausgangstachykardie im Ruhezustand > 100 bpm
• Familienanamnese des Long-QT-Syndroms oder anderer Risikofaktoren für Torsades de Pointes und/oder die Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern
• Anzeichen oder Symptome einer schweren aktiven Infektion, die eine orale oder i.v. Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 und/oder Krankenhausaufenthalt bei Studieneintritt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie, aktiver Tuberkulose oder schwerer Lungenentzündung
• Schwangere oder stillende Frauen; Serum-Schwangerschaftstest, der innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder innerhalb von 14 Tagen (mit einem bestätigenden Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) zu bewerten ist
• Für Frauen, die nicht postmenopausal sind (< 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe, ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen haben: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs). ) oder zwei adäquate nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die beidseitige Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte, ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare; die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Prüfung und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Vorgeschichte oder Anzeichen von thrombotischen oder hämorrhagischen Erkrankungen; einschließlich zerebrovaskulärer Insult (CVA)/Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von =< 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
• Unkontrollierte Hypertonie (anhaltend systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg trotz antihypertensiver Therapie) oder klinisch signifikant (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von =< 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung; dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher (CHF) der New York Heart Association (NYHA); schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie); signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss; Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Vorgeschichte von Darmverschluss, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der Grunderkrankung und Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess; Nachweis einer rektosigmoidalen Beteiligung durch Beckenuntersuchung oder Darmbeteiligung bei CT-Scan oder klinische Symptome einer Darmobstruktion
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Vorgeschichte von Hämoptyse (>= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat nach Studieneinschluss für jeden Tumortyp
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe
• Hinweise auf andere Erkrankungen (wie psychiatrische Erkrankungen, Magengeschwüre usw.), körperliche Untersuchung oder Laborbefunde, die die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen können