Паклитаксел и бевацизумаб с эмактузумабом или без него в лечении пациентов с резистентным к платине раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие, полученное до начала любых процедур и лечения, связанных с исследованием, в качестве подтверждения осведомленности пациента и его готовности соблюдать требования исследования (включая 2 биопсии, одну на исходном уровне и, если они соответствуют требованиям, одну предварительную рандомизацию для части 2B). )
• Женщины 18 лет и старше
• Гистологически подтвержденное и документированное заболевание, включающее: аденокарциному БДУ (не указано иное), светлоклеточную аденокарциному, эндометриоидную аденокарциному, злокачественную опухоль Бреннера, смешанную эпителиальную карциному, муцинозную аденокарциному, серозную аденокарциному, переходно-клеточную карциному и недифференцированную карциному.
• Пациенты должны иметь резистентное к препаратам платины заболевание (определяется как прогрессирование в течение < 6 месяцев после завершения как минимум 4 циклов терапии препаратами платины (+ 7 дней); дата должна рассчитываться от последней введенной дозы препаратов платины).
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению в соответствии с RECIST 1.1 или оцениваемое в соответствии с критериями GCIG CA-125, и нуждаться в химиотерапевтическом лечении; часть 1: у пациентов должно быть одно или несколько измеримых целевых поражений; часть 2: пациенты должны иметь два или более поддающихся измерению очага поражения; поддающееся измерению заболевание определяется по крайней мере одним поражением, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самое длинное измеряемое измерение); каждое «целевое» поражение должно быть >= 20 мм при измерении с помощью обычных методов, включая пальпацию, обычный рентген, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), или >= 10 мм при измерении с помощью спиральной КТ
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Недавно полученная основная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения для части 2A и, если они соответствуют требованиям, одна биопсия перед рандомизацией для части 2B
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >=9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X верхнего установленного предела нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGOT]) = < 2,5 X ULN OR = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
• Международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 х ВГН (если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время [ЧТВ] находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов)
• PTT = < 1,5 X ULN (если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов)
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель

Критерий исключения:

• Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания до завершения предполагаемой терапии первой линии, включая пациентов, демонстрирующих прогрессирование заболевания после интервальной циторедукции.
• Неэпителиальные, в том числе злокачественные смешанные мюллеровы опухоли
• Опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (т.е. пограничные опухоли)
• Только для пациентов части 2: история других клинически активных злокачественных новообразований в течение 5 лет после включения, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно контролируемая базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи или карцинома in situ. рака шейки матки или молочной железы или ранней стадии рака эндометрия (стадия IA/B, степень 1 или 2, эндометриоидная гистология)
• Предшествующее лечение > 2 противоопухолевыми схемами лечения рака яичников
• Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию или гормональную терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения, за следующими исключениями: заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы; ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), прием которых был прекращен > 7 дней до цикла 1, день 1; скрининговые сканы должны быть получены после отмены предыдущих ИТК
• Любая предшествующая лучевая терапия таза или брюшной полости
• Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение курса исследования. изучать; малые хирургические вмешательства, включая установку устройства для сосудистого доступа, в течение 2 дней после первого исследуемого лечения
• Предыдущее воздействие мышиного антитела CA-125 (применимо только к пациентам с не поддающимся измерению заболеванием по RECIST)
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата) длительное ежедневное лечение аспирином (> 325 мг/день)
• Текущее или недавнее лечение другим исследуемым препаратом в течение 30 дней после первого приема исследуемого препарата или более раннего участия в этом исследовании.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО агенты в течение 2 недель до 1-го цикла, 1-й день; пациенты, получавшие острую и/или низкую терапию, или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства, однократная доза дексаметазона при тошноте или постоянное использование = < 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы кортикостероида) могут быть включены в исследование после обсуждения с медицинским наблюдателем и его одобрения; допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона); предшествующие кортикостероиды в качестве противораковой терапии в течение как минимум 14 дней после первого приема исследуемого препарата
• Получал терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Пациенты с тестом мочи на протеинурию > 2+; у пациентов с >= 2+ протеинурией при исходном анализе с помощью тест-полосок следует провести 24-часовой сбор мочи, при этом в 24-часовой моче должен быть обнаружен =< 1 г белка; в качестве альтернативы можно провести анализ на протеинурию в соответствии с местными стандартами.
• Пациенты с известным аутоиммунным заболеванием
• Пациенты с известной историей инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС).
• Пациент получил трансплантацию органов
• У пациента в анамнезе были гематологические злокачественные новообразования в течение последних 5 лет до включения в исследование; предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
• Пациент имеет в анамнезе гематологическое злокачественное новообразование в течение последних 5 лет до включения в исследование.
• Наличие в анамнезе или активное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз и васкулит. или гломерулонефрит; пациенты с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, получающие стабильную заместительную терапию щитовидной железы; контролируемое витилиго, экзема, псориаз или себорейный дерматит только с дерматологическими проявлениями; или контролируемый диабет I типа при стабильном режиме инсулина могут быть допущены к участию в исследовании с одобрения медицинского наблюдателя.
• Анамнез или данные физического/неврологического обследования заболевания центральной нервной системы (ЦНС), не связанного с раком, за исключением случаев адекватного лечения стандартной медикаментозной терапией (например, неконтролируемые судороги)
• Симптоматическое метастазирование в ЦНС
• Ранее существовавшая периферическая невропатия >= 2 степени по общим терминологическим критериям (CTC) для тех пациентов, которые ранее получали паклитаксел
• Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение >= 2 недель до скрининга
• Увеличение скорректированного интервала QT (QTc) (QTc > 470 мс), пациенты с исходной брадикардией в покое < 45 ударов в минуту (уд/мин) или исходной тахикардией в покое > 100 ударов в минуту
• Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или других факторов риска развития пируэтной тахикардии и/или одновременное использование лекарственных средств, удлиняющих интервал QT/QTc.
• Признаки или симптомы серьезной активной инфекции, требующие перорального или внутривенного введения. антибиотики в течение 2 недель до 1-го дня цикла и/или госпитализация при включении в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, активного туберкулеза или тяжелой пневмонии
• беременные или кормящие самки; сывороточный тест на беременность должен быть оценен в течение 7 дней до начала исследуемого лечения или в течение 14 дней (с подтверждающим анализом мочи на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Для женщин, которые не находятся в постменопаузе (менее 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией, с неустановленной причиной, кроме менопаузы) и не подвергались хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки): согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) ) или используйте два адекватных негормональных метода контрацепции, включая по крайней мере один метод с частотой неудач <1% в год, в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали; достоверность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• История или признаки тромботических или геморрагических нарушений; включая нарушение мозгового кровообращения (ЦВС)/инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение < 6 месяцев до первого исследуемого лечения
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (устойчивое систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивную терапию) или клинически значимая (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение =< 6 месяцев до первого исследуемого лечения; Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) степени II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (за исключением мерцательной аритмии или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии); значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до включения в исследование; гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Непроходимость кишечника в анамнезе, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием, а также наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса; доказательства поражения прямой кишки при гинекологическом осмотре или поражения кишечника при компьютерной томографии или клинические симптомы кишечной непроходимости
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Кровохарканье в анамнезе (>= 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после включения в исследование для любого типа опухоли
• незаживающая рана, язва или перелом кости
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или вспомогательных веществ
• Доказательства любых других медицинских состояний (таких как психическое заболевание, пептическая язва и т. д.), физикальное обследование или результаты лабораторных исследований, которые могут помешать запланированному лечению, повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергнуть пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.