Paclitaxel og Bevacizumab med eller uden Emactuzumab til behandling af patienter med platinresistent ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke opnået før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og behandling som bekræftelse af patientens bevidsthed og vilje til at overholde undersøgelseskravene (inklusive 2 biopsier, en ved baseline og hvis de kvalificerer, en præ-randomisering for del 2B )
• Kvinder 18 år eller ældre
• Histologisk bekræftet og dokumenteret sygdom omfatter: adenokarcinom NOS (ikke andet specificeret), klarcellet adenokarcinom, endometrioid adenokarcinom, malign Brenners tumor, blandet epitelcarcinom, mucinøst adenokarcinom, serøst adenokarcinom, overgangscellekarcinom og udifferentieret karcinom
• Patienter skal have platinresistent sygdom (defineret som progression inden for < 6 måneder efter afslutning af minimum 4 platinbehandlingscyklusser (+ 7 dage); datoen skal beregnes ud fra den sidst administrerede dosis platinbehandling)
• Patienter skal have en sygdom, der kan måles i henhold til RECIST 1.1 eller kan vurderes i henhold til GCIG CA-125-kriterierne og kræve kemoterapibehandling; del 1: patienter skal have en eller flere målbare mållæsioner; del 2: patienter skal have to eller flere målbare mållæsioner; målbar sygdom er defineret mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres); hver "mål"-læsion skal være >= 20 mm målt ved konventionelle teknikker, herunder palpation, almindelig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller >= 10 mm målt ved spiral-CT
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion for del 2A, og hvis de kvalificerer sig, én præ-randomiseringsbiopsi for del 2B
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >=9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGOT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Internationalt normaliseret forhold (INR)/protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller delvis tromboplastintid [PTT] er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia)
• PTT =< 1,5 X ULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia)
• Forventet levetid på >= 12 uger

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har sygdomsprogression før afslutning af tilsigtet frontlinjebehandling, herunder patienter, der viser sygdomsprogression efter intervalcytoreduktion
• Ikke-epiteliale, herunder maligne blandede Mullerian-tumorer
• Ovarietumorer med lavt malignt potentiale (dvs. borderline tumorer)
• Kun for del 2-patienter: Anamnese med anden klinisk aktiv malignitet inden for 5 år efter indskrivning, bortset fra tumorer med en ubetydelig risiko for metastaser eller død, såsom tilstrækkeligt kontrolleret basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden eller karcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet, eller tidlig stadium endometriecancer (stadie IA/B, grad 1 eller 2, endometrioid histologi)
• Tidligere behandling med > 2 anticancer-kure for ovariecancer
• Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi eller hormonbehandling, inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser: hormonsubstitutionsterapi eller orale præventionsmidler; tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), der er blevet seponeret > 7 dage før cyklus 1, dag 1; screeningsscanninger skal indhentes efter seponering af tidligere TKI'er
• Enhver tidligere strålebehandling af bækkenet eller maven
• Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængning i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før studieindskrivning eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelse; mindre kirurgiske indgreb, herunder placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 2 dage efter den første undersøgelsesbehandling
• Tidligere eksponering for murint CA-125-antistof (kun gældende for patienter med ikke-målbar sygdom af RECIST)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før den første dosis af lægemidlet) kronisk daglig behandling med aspirin (> 325 mg/dag)
• Aktuel eller nylig behandling med et andet forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter første undersøgelsesbehandlingsdosering eller tidligere deltagelse i denne undersøgelse
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der har modtaget akut og/eller lavt fald, eller forventning om behov for større operation, en engangsdosis af dexamethason til kvalme eller kronisk brug på =< 10 mg/dag af prednison eller dosisækvivalent kortikosteroid) kan tilmeldes undersøgelsen efter diskussion med og godkendelse af den medicinske monitor; brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt; tidligere kortikosteroider som anti-cancerterapi inden for mindst 14 dage efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet
• Modtog terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Patienter med urinstik for proteinuri > 2+; patienter med >= 2+ proteinuri ved baseline-stikprøveanalyse bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere =< 1 g protein i 24-timers urinen; alternativt kan proteinuri-testning udføres i henhold til lokale standarder
• Patienter med kendt autoimmun sygdom
• Patienter med kendt historie med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) infektion
• Patienten har fået en organtransplantation
• Patienten har en historie med hæmatologisk malignitet inden for de sidste 5 år før studiestart; forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation
• Patienten har en historie med hæmatologisk malignitet inden for de sidste 5 år før studiestart
• Anamnese med eller aktiv autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematous, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre scenitis syndrom, og vaskulær syndrom. eller glomerulonephritis; patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom på et stabilt thyroideaudskiftningsregime; kontrolleret vitiligo, eksem, psoriasis eller seborrheic dermatitis med kun dermatologiske manifestationer; eller kontrolleret type I-diabetes på et stabilt insulinregime kan være berettiget til undersøgelsen med godkendelse af den medicinske monitor
• Anamnese eller bevis efter fysisk/neurologisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (CNS), der ikke er relateret til kræft, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet med standard medicinsk behandling (f. ukontrollerede anfald)
• Symptomatisk CNS-metastase
• Eksisterende perifer neuropati >= Common Terminology Criteria (CTC) grad 2 for de patienter, der tidligere har fået paclitaxel
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i >= 2 uger før screening
• Forøget korrigeret QT (QTc) interval (QTc > 470 ms), patienter med baseline hvilebradykardi < 45 slag i minuttet (bpm) eller baseline hviletakykardi > 100 bpm
• Familiehistorie med langt QT-syndrom eller andre risikofaktorer for torsades de pointes og/eller brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet
• Tegn eller symptomer på alvorlig aktiv infektion, der kræver oral eller i.v. antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1 og/eller hospitalsindlæggelse ved studiestart, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi, aktiv tuberkulose eller svær lungebetændelse
• Drægtige eller ammende hunner; serumgraviditetstest skal vurderes inden for 7 dage før studiebehandlingens start eller inden for 14 dage (med en bekræftende uringraviditetstest inden for 7 dage før studiebehandlingens start)
• For kvinder, der ikke er postmenopausale (< 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré, uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder): aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje ) eller anvende to passende ikke-hormonelle præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisation, etableret, korrekt brug af hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger; pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Anamnese eller tegn på trombotiske eller hæmoragiske lidelser; inklusive cerebrovaskulær ulykke (CVA)/slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller subarachnoid blødning inden for =< 6 måneder før den første undersøgelsesbehandling
• Ukontrolleret hypertension (vedvarende systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg trods antihypertensiv behandling) eller klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom, herunder: myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for =< 6 måneder før den første undersøgelsesbehandling; New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt (CHF); alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (med undtagelse af atrieflimren eller paroxysmal supraventrikulær takykardi); signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før studieindskrivning; tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese med tarmobstruktion, inklusive subokklusiv sygdom, relateret til den underliggende sygdom og anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces; tegn på recto-sigmoid involvering ved bækkenundersøgelse eller tarm involvering på CT-scanning eller kliniske symptomer på tarmobstruktion
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Anamnese med hæmoptyse (>= 1/2 teskefuld lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter undersøgelsesindskrivning for enhver tumortype
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne
• Beviser for andre medicinske tilstande (såsom psykiatrisk sygdom, mavesår osv.), fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der kan interferere med den planlagte behandling, påvirke patientens compliance eller sætte patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer