Paclitaxel y bevacizumab con o sin emactuzumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario resistente al platino

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento y tratamiento específico del estudio como confirmación del conocimiento y la voluntad del paciente de cumplir con los requisitos del estudio (incluidas 2 biopsias, una al inicio y, si califican, una prealeatorización para la parte 2B )
• Mujeres de 18 años de edad o mayores
• Enfermedad documentada y confirmada histológicamente que incluye: adenocarcinoma NOS (sin otra especificación), adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma endometrioide, tumor de Brenner maligno, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma seroso, carcinoma de células de transición y carcinoma indiferenciado
• Los pacientes deben tener enfermedad resistente al platino (definida como progresión dentro de < 6 meses desde la finalización de un mínimo de 4 ciclos de tratamiento con platino (+ 7 días); la fecha debe calcularse a partir de la última dosis administrada de tratamiento con platino)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 o evaluable según los criterios GCIG CA-125 y requieren tratamiento de quimioterapia; parte 1: los pacientes deben tener una o más lesiones diana medibles; parte 2: los pacientes deben tener dos o más lesiones diana medibles; enfermedad medible se define al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga a registrar); cada lesión "objetivo" debe ser >= 20 mm cuando se mide mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN), o >= 10 mm cuando se mide mediante TC helicoidal
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral para la parte 2A y, si califican, una biopsia previa a la aleatorización para la parte 2B
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >=9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X límite superior normal institucional (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGOT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Relación normalizada internacional (INR)/tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial [PTT] estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• PTT =< 1,5 X LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes)
• Esperanza de vida >= 12 semanas

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tienen progresión de la enfermedad antes de completar la terapia de primera línea prevista, incluidos los pacientes que muestran progresión de la enfermedad después de la citorreducción de intervalo
• No epiteliales, incluidos los tumores müllerianos mixtos malignos
• Tumores de ovario con bajo potencial maligno (es decir, tumores limítrofes)
• Solo para pacientes de la parte 2: antecedentes de otras neoplasias malignas clínicamente activas dentro de los 5 años posteriores a la inscripción, excepto tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel adecuadamente controlado o carcinoma in situ. del cuello uterino o de la mama, o cáncer de endometrio en estadio temprano (estadio IA/B, grado 1 o 2, histología endometrioide)
• Tratamiento previo con > 2 regímenes anticancerígenos para el cáncer de ovario
• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales; inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que se suspendieron > 7 días antes del ciclo 1, día 1; Las exploraciones de detección deben obtenerse después de la interrupción de los TKI anteriores.
• Cualquier radioterapia previa en la pelvis o el abdomen.
• Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudiar; procedimientos quirúrgicos menores, incluida la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 2 días posteriores al primer tratamiento del estudio
• Exposición previa al anticuerpo murino CA-125 (solo aplicable a aquellos pacientes con enfermedad no medible por RECIST)
• Tratamiento diario crónico actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) con aspirina (> 325 mg/día)
• Tratamiento actual o reciente con otro fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la primera dosificación del tratamiento del estudio o participación anterior en este estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1; pacientes que han recibido tratamiento agudo y/o bajo, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor, una dosis única de dexametasona para las náuseas o el uso crónico de =< 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de corticosteroide) pueden inscribirse en el estudio después de discutirlo con el monitor médico y aprobarlo; se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona); corticosteroides previos como terapia contra el cáncer dentro de un mínimo de 14 días de la primera recepción del fármaco del estudio
• Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Pacientes con tira reactiva de orina para proteinuria > 2+; los pacientes con proteinuria >= 2+ en el análisis inicial con tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar = < 1 g de proteína en la orina de 24 horas; alternativamente, la prueba de proteinuria se puede realizar de acuerdo con los estándares locales
• Pacientes con enfermedad autoinmune conocida
• Pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC)
• El paciente ha recibido un trasplante de órgano.
• El paciente tiene antecedentes de malignidad hematológica en los últimos 5 años antes del ingreso al estudio; trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• El paciente tiene antecedentes de malignidad hematológica en los últimos 5 años antes del ingreso al estudio
• Antecedentes o enfermedad autoinmune activa que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple y vasculitis o glomerulonefritis; pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune en un régimen de reemplazo tiroideo estable; vitíligo, eccema, psoriasis o dermatitis seborreica controlados con manifestaciones únicamente dermatológicas; o la diabetes tipo I controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible para el estudio con la aprobación del monitor médico
• Antecedentes o evidencia en el examen físico/neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no relacionada con el cáncer, a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar (p. convulsiones no controladas)
• Metástasis del SNC sintomática
• Neuropatía periférica preexistente >= Criterios terminológicos comunes (CTC) grado 2 para aquellos pacientes que recibieron paclitaxel previamente
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante >= 2 semanas antes de la selección
• Aumento del intervalo QT corregido (QTc) (QTc > 470 ms), pacientes con bradicardia basal en reposo < 45 latidos por minuto (lpm) o taquicardia basal en reposo > 100 lpm
• Antecedentes familiares de síndrome de QT largo u otros factores de riesgo de torsades de pointes y/o el uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc
• Signos o síntomas de infección activa grave que requiere administración oral o i.v. antibióticos dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 y/u hospitalización al ingresar al estudio, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia, tuberculosis activa o neumonía grave
• Hembras gestantes o lactantes; prueba de embarazo en suero que se evaluará dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o dentro de los 14 días (con una prueba de embarazo en orina de confirmación dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Para mujeres que no son posmenopáusicas (< 12 meses de amenorrea no inducida por terapia, sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y que no se han sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero): acuerdo de abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales ) o utilizar dos métodos anticonceptivos no hormonales adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de < 1 % por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Los ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de < 1 % por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre; la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
• Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos; incluyendo accidente cerebrovascular (ACV)/ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de =< 6 meses antes del primer tratamiento del estudio
• Hipertensión no controlada (sistólica sostenida > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva) o clínicamente significativa (es decir, activo) enfermedad cardiovascular, que incluye: infarto de miocardio o angina inestable dentro de = < 6 meses antes del primer tratamiento del estudio; insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA); arritmia cardíaca grave que requiere medicación (a excepción de la fibrilación auricular o la taquicardia supraventricular paroxística); enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Antecedentes de obstrucción intestinal, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con la enfermedad subyacente y antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal; evidencia de compromiso recto-sigmoide por examen pélvico o compromiso intestinal en la tomografía computarizada o síntomas clínicos de obstrucción intestinal
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Antecedentes de hemoptisis (>= 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio para cualquier tipo de tumor
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del estudio
• Evidencia de cualquier otra condición médica (como enfermedad psiquiátrica, úlcera péptica, etc.), examen físico o hallazgos de laboratorio que puedan interferir con el tratamiento planificado, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento