Paklitaksel i bewacyzumab z emaktuzumabem lub bez w leczeniu pacjentów z platynoopornym rakiem jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur i leczenia specyficznych dla badania jako potwierdzenie świadomości pacjenta i chęci spełnienia wymagań badania (w tym 2 biopsje, jedna na początku badania i, jeśli się kwalifikują, jedna przed randomizacją do części 2B )
• Kobiety w wieku 18 lat lub starsze
• Histologicznie potwierdzona i udokumentowana choroba obejmuje: gruczolakorak BNO (nie określono inaczej), gruczolakorak jasnokomórkowy, gruczolakorak endometrioidalny, złośliwy guz Brennera, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak śluzowy, gruczolakorak surowiczy, rak z komórek przejściowych i rak niezróżnicowany
• Pacjenci muszą mieć chorobę oporną na platynę (zdefiniowaną jako progresja w ciągu < 6 miesięcy od zakończenia co najmniej 4 cykli terapii platyną (+ 7 dni); datę należy obliczyć na podstawie ostatniej podanej dawki terapii platyną)
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną zgodnie z RECIST 1.1 lub możliwą do oceny zgodnie z kryteriami GCIG CA-125 i wymagają leczenia chemioterapią; część 1: pacjenci muszą mieć jedną lub więcej mierzalnych zmian docelowych; część 2: pacjenci muszą mieć co najmniej dwie mierzalne zmiany docelowe; mierzalna choroba to zdefiniowana co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania); każda „docelowa” zmiana musi mieć >= 20 mm przy pomiarze konwencjonalnymi technikami, w tym badaniem palpacyjnym, zwykłym prześwietleniem, tomografią komputerową (CT) i obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub >= 10 mm przy pomiarze przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej dla części 2A i jeśli kwalifikują się, jedna biopsja przed randomizacją dla części 2B
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >=9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< ULN dla osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​[PTT] mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych)
• PTT =< 1,5 X GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów)
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby przed zakończeniem zamierzonej terapii pierwszego rzutu, w tym pacjenci wykazujący progresję choroby po cytoredukcji interwałowej
• Nienabłonkowe, w tym złośliwe mieszane guzy Mullera
• Guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (tj. guzy graniczne)
• Tylko dla pacjentów z części 2: Historia innego klinicznie czynnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat od włączenia, z wyjątkiem guzów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu, takich jak odpowiednio kontrolowany rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy lub piersi lub rak endometrium we wczesnym stadium (stadium IA/B, stopień 1 lub 2, histologia endometrioidalna)
• Wcześniejsze leczenie > 2 schematami przeciwnowotworowymi raka jajnika
• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia lub terapia hormonalna, w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, z następującymi wyjątkami: hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne; inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), które zostały odstawione > 7 dni przed cyklem 1, dzień 1; skany przesiewowe należy wykonać po odstawieniu wcześniejszych TKI
• Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia miednicy lub brzucha
• Procedura chirurgiczna (w tym biopsja otwarta, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania badanie; drobne zabiegi chirurgiczne, w tym umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego, w ciągu 2 dni od pierwszego badanego leczenia
• Wcześniejsza ekspozycja na mysie przeciwciało CA-125 (dotyczy tylko pacjentów z chorobą niemierzalną według RECIST)
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) przewlekłe codzienne leczenie aspiryną (> 325 mg/dobę)
• Obecne lub niedawne leczenie innym badanym lekiem w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub wcześniejszego udziału w tym badaniu
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1; przewidywanie konieczności poważnego zabiegu chirurgicznego, jednorazowej dawki deksametazonu na nudności lub przewlekłego stosowania =< 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki kortykosteroidu) można włączyć do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego; dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu); uprzednich kortykosteroidów jako terapii przeciwnowotworowej w ciągu co najmniej 14 dni od pierwszego otrzymania badanego leku
• Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1; kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc)
• Pacjenci z testem paskowym moczu na białkomocz > 2+; pacjenci z białkomoczem >= 2+ w wyjściowym badaniu paskowym powinni zostać poddani dobowej zbiórce moczu i muszą wykazać =< 1 g białka w dobowej zbiórce moczu; alternatywnie można wykonać badanie białkomoczu zgodnie z lokalnymi normami
• Pacjenci ze znaną chorobą autoimmunologiczną
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie
• Pacjent otrzymał przeszczep narządu
• Pacjent ma historię nowotworu hematologicznego w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania; uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
• Pacjent ma historię nowotworu hematologicznego w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania
• Historia lub czynna choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane i zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek; pacjenci z autoimmunologiczną chorobą tarczycy w stabilnym schemacie wymiany tarczycy; kontrolowane bielactwo, egzema, łuszczyca lub łojotokowe zapalenie skóry z objawami wyłącznie dermatologicznymi; lub kontrolowana cukrzyca typu I na stabilnym schemacie insuliny mogą kwalifikować się do badania za zgodą monitora medycznego
• Historia lub dowody na podstawie badania fizykalnego/neurologicznego choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) niezwiązanej z rakiem, chyba że jest odpowiednio leczona standardową terapią medyczną (np. niekontrolowane drgawki)
• Objawowe przerzuty do OUN
• Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa >= stopień 2 według kryteriów Common Terminology Criteria (CTC) u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej paklitaksel
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była stabilna klinicznie przez >= 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) (QTc > 470 ms), pacjenci z wyjściową bradykardią spoczynkową < 45 uderzeń na minutę (bpm) lub wyjściową tachykardią spoczynkową > 100 bpm
• Występowanie w rodzinie zespołu wydłużonego odstępu QT lub innych czynników ryzyka torsades de pointes i/lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc
• Oznaki lub objawy poważnej czynnej infekcji wymagającej podania doustnego lub dożylnego antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1 dzień 1 i/lub hospitalizacja na początku badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii, czynnej gruźlicy lub ciężkiego zapalenia płuc
• Samice w ciąży lub karmiące; test ciążowy z surowicy do oceny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub w ciągu 14 dni (z potwierdzającym testem ciążowym z moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Dla kobiet, które nie są po menopauzie (< 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanego z terapią, bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie przeszły chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) ) lub stosować dwie odpowiednie niehormonalne metody antykoncepcji, w tym co najmniej jedną metodę o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne; wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
• Historia lub dowody zaburzeń zakrzepowych lub krwotocznych; w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA)/udar lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy w ciągu =< 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (utrzymujące się skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg pomimo leczenia hipotensyjnego) lub istotne klinicznie (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa, w tym: zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu =< 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem; zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA); poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego); istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Historia niedrożności jelit, w tym choroby podokluzyjnej, związanej z chorobą podstawową oraz historii przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej; dowód zajęcia odbytnicy i esicy w badaniu miednicy lub zajęcia jelit w tomografii komputerowej lub kliniczne objawy niedrożności jelit
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Historia krwioplucia (>= 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca od włączenia do badania dla dowolnego typu guza
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub substancji pomocniczych
• Dowody na inne schorzenia (takie jak choroba psychiczna, wrzód trawienny itp.), badanie fizykalne lub wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać planowane leczenie, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem