Paclitaxel og Bevacizumab med eller uten Emactuzumab ved behandling av pasienter med platina-resistente eggstokk-, eggleder- eller primær bukkreft

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke innhentet før oppstart av studiespesifikke prosedyrer og behandling som bekreftelse på pasientens bevissthet og vilje til å overholde studiekravene (inkludert 2 biopsier, en ved baseline og hvis de kvalifiserer, en pre-randomisering for del 2B )
• Kvinner 18 år eller eldre
• Histologisk bekreftet og dokumentert sykdom inkluderer: adenokarsinom NOS (ikke annet spesifisert), klarcellet adenokarsinom, endometrioid adenokarsinom, ondartet Brenners svulst, blandet epitelkarsinom, mucinøst adenokarsinom, serøst adenokarsinom, overgangscellekarsinom og udifferensiert karsinom.
• Pasienter må ha platinaresistent sykdom (definert som progresjon innen < 6 måneder fra fullføring av minimum 4 platinabehandlingssykluser (+ 7 dager); datoen skal beregnes fra siste administrerte dose platinaterapi)
• Pasienter må ha sykdom som er målbar i henhold til RECIST 1.1 eller kan vurderes i henhold til GCIG CA-125-kriteriene og kreve kjemoterapibehandling; del 1: pasienter må ha en eller flere målbare mållesjoner; del 2: pasienter må ha to eller flere målbare mållesjoner; målbar sykdom er definert minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste dimensjonen som skal registreres); hver "mål"-lesjon må være >= 20 mm målt med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansavbildning (MRI), eller >= 10 mm målt med spiral-CT
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala
• Nyinnhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon for del 2A, og hvis de kvalifiserer, én pre-randomiseringsbiopsi for del 2B
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >=9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGOT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• Internasjonalt normalisert forhold (INR)/protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller delvis tromboplastintid [PTT] er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia)
• PTT =< 1,5 X ULN (med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia)
• Forventet levealder på >= 12 uker

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har sykdomsprogresjon før fullføring av tiltenkt frontlinjebehandling, inkludert pasienter som viser sykdomsprogresjon etter intervallcytoreduksjon
• Ikke-epiteliale, inkludert maligne blandede Mullerian-svulster
• Ovarietumorer med lavt malignt potensial (dvs. borderline svulster)
• Kun for del 2-pasienter: Anamnese med annen klinisk aktiv malignitet innen 5 år etter registrering, bortsett fra svulster med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, slik som tilstrekkelig kontrollert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ av livmorhalsen eller brystet, eller tidlig stadium endometriekreft (stadium IA/B, grad 1 eller 2, endometrioid histologi)
• Tidligere behandling med > 2 kreftkurer for eggstokkreft
• Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi eller hormonbehandling, innen 3 uker før oppstart av studiebehandling, med følgende unntak: hormonerstatningsterapi eller orale prevensjonsmidler; tyrosinkinasehemmere (TKI) som har blitt seponert > 7 dager før syklus 1, dag 1; screeningskanninger må innhentes etter seponering av tidligere TKI-er
• Eventuell tidligere strålebehandling til bekkenet eller magen
• Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshulrom) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studieregistrering, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studere; mindre kirurgiske prosedyrer inkludert plassering av en vaskulær tilgangsenhet, innen 2 dager etter første studiebehandling
• Tidligere eksponering for murint CA-125-antistoff (kun aktuelt for pasienter med ikke-målbar sykdom av RECIST)
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager før den første studiemedikamentdosen) kronisk daglig behandling med aspirin (> 325 mg/dag)
• Nåværende eller nylig behandling med et annet undersøkelseslegemiddel innen 30 dager etter første studiebehandlingsdosering eller tidligere deltagelse i denne studien
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler innen 2 uker før syklus 1, dag 1; pasienter som har fått akutt og/eller lavt blodtrykk, eller forventning om behov for større kirurgisk inngrep, en engangsdose deksametason for kvalme eller kronisk bruk på =< 10 mg/dag med prednison eller doseekvivalent kortikosteroid) kan inkluderes i studien etter diskusjon med og godkjenning av medisinsk monitor; bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt; tidligere kortikosteroider som anti-kreftbehandling innen minimum 14 dager etter første mottak av studiemedikamentet
• Mottok terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1; Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Pasienter med urinpeilepinne for proteinuri > 2+; Pasienter med >= 2+ proteinuri på baseline peilepinneanalyse bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere =< 1 g protein i 24-timers urinen; alternativt kan proteinuri-testing utføres i henhold til lokale standarder
• Pasienter med kjent autoimmun sykdom
• Pasienter med kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
• Pasienten har fått organtransplantert
• Pasienten har en historie med hematologisk malignitet i løpet av de siste 5 årene før studiestart; tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Pasienten har en historie med hematologisk malignitet i løpet av de siste 5 årene før studiestart
• Anamnese med eller aktiv autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erytematøs, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre scritt syndrom, og vaskulær syndrom. eller glomerulonefritt; pasienter med autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom på et stabilt skjoldbruskkjertelerstatningsregime; kontrollert vitiligo, eksem, psoriasis eller seboreisk dermatitt med bare dermatologiske manifestasjoner; eller kontrollert type I diabetes på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert for studien med godkjenning av den medisinske monitoren
• Anamnese eller bevis etter fysisk/nevrologisk undersøkelse av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) som ikke er relatert til kreft, med mindre det er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk terapi (f. ukontrollerte anfall)
• Symptomatisk CNS-metastase
• Eksisterende perifer nevropati >= Common Terminology Criteria (CTC) grad 2 for de pasientene som tidligere har fått paklitaksel
• Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i >= 2 uker før screening
• Økt korrigert QT (QTc) intervall (QTc > 470 ms), pasienter med baseline hvilebradykardi < 45 slag per minutt (bpm), eller baseline hviletakykardi > 100 bpm
• Familiehistorie med langt QT-syndrom eller andre risikofaktorer for torsades de pointes, og/eller bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet
• Tegn eller symptomer på alvorlig aktiv infeksjon som krever oral eller i.v. antibiotika innen 2 uker før syklus 1 dag 1 og/eller sykehusinnleggelse ved studiestart inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi, aktiv tuberkulose eller alvorlig lungebetennelse
• gravide eller ammende kvinner; serumgraviditetstest som skal vurderes innen 7 dager før studiebehandlingsstart, eller innen 14 dager (med bekreftende uringraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingsstart)
• For kvinner som ikke er postmenopausale (< 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré, uten annen identifisert årsak enn overgangsalder) og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor): avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) ) eller bruk to adekvate ikke-hormonelle prevensjonsmetoder, inkludert minst én metode med en feilrate på < 1 % per år, i løpet av behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
• Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter; påliteligheten av seksuell avholdenhet må evalueres i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og pasientens foretrukne og vanlige livsstil; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Anamnese eller bevis på trombotiske eller hemoragiske lidelser; inkludert cerebrovaskulær ulykke (CVA)/slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) eller sub-araknoidal blødning innen =< 6 måneder før den første studiebehandlingen
• Ukontrollert hypertensjon (vedvarende systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg til tross for antihypertensiv behandling) eller klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom, inkludert: hjerteinfarkt eller ustabil angina innen =< 6 måneder før den første studiebehandlingen; New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (CHF); alvorlig hjertearytmi som krever medisinering (med unntak av atrieflimmer eller paroksysmal supraventrikulær takykardi); betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før studieregistrering; tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese med tarmobstruksjon, inkludert sub-okklusiv sykdom, relatert til den underliggende sykdommen og historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess; bevis på rekto-sigmoid involvering ved bekkenundersøkelse eller tarminvolvering på CT-skanning eller kliniske symptomer på tarmobstruksjon
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Anamnese med hemoptyse (>= 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter studieregistrering for enhver svulsttype
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller hjelpestoffene
• Bevis for andre medisinske tilstander (som psykiatrisk sykdom, magesår, etc.), fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som kan forstyrre den planlagte behandlingen, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner