Paclitaxel en Bevacizumab met of zonder emactuzumab bij de behandeling van patiënten met platina-resistente eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke procedures en behandeling als bevestiging van het bewustzijn en de bereidheid van de patiënt om te voldoen aan de onderzoeksvereisten (inclusief 2 biopsieën, één bij baseline en indien deze in aanmerking komen, één pre-randomisatie voor deel 2B )
• Vrouwen van 18 jaar of ouder
• Histologisch bevestigde en gedocumenteerde ziekte omvat: adenocarcinoom NAO (niet anders gespecificeerd), adenocarcinoom met heldere cellen, endometrioïde adenocarcinoom, kwaadaardige Brenner-tumor, gemengd epitheelcarcinoom, slijmvliesadenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, overgangscelcarcinoom en ongedifferentieerd carcinoom
• Patiënten moeten een platina-resistente ziekte hebben (gedefinieerd als progressie binnen < 6 maanden na voltooiing van minimaal 4 platina-therapiecycli (+ 7 dagen); de datum moet worden berekend vanaf de laatste toegediende dosis platina-therapie)
• Patiënten moeten een ziekte hebben die meetbaar is volgens RECIST 1.1 of beoordeelbaar is volgens de GCIG CA-125-criteria en een behandeling met chemotherapie nodig hebben; deel 1: patiënten moeten een of meer meetbare doellaesies hebben; deel 2: patiënten moeten twee of meer meetbare doellaesies hebben; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste dimensie moet worden geregistreerd); elke 'doellaesie' moet >= 20 mm zijn wanneer gemeten met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), of >= 10 mm wanneer gemeten met spiraal-CT
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie voor deel 2A en, indien in aanmerking komend, één prerandomisatiebiopsie voor deel 2B
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >=9 g/dL of >= 5,6 mmol/L
• Creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGOT]) =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR)/protrombinetijd (PT) =< 1,5 X ULN (tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd [PTT] binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt)
• PTT =< 1,5 x ULN (tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt)
• Levensverwachting van >= 12 weken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten bij wie ziekteprogressie is opgetreden voordat de beoogde eerstelijnsbehandeling is voltooid, inclusief patiënten bij wie ziekteprogressie is aangetoond na intervalcytoreductie
• Niet-epitheliaal, inclusief kwaadaardige gemengde Mulleriaanse tumoren
• Eierstoktumoren met een laag maligne potentieel (d.w.z. borderline-tumoren)
• Alleen voor deel 2-patiënten: Geschiedenis van andere klinisch actieve maligniteiten binnen 5 jaar na inschrijving, behalve voor tumoren met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals adequaat gecontroleerd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst, of endometriumkanker in een vroeg stadium (stadium IA/B, graad 1 of 2, endometrioïde histologie)
• Eerdere behandeling met > 2 behandelingen tegen kanker voor eierstokkanker
• Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie of hormoontherapie, binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva; tyrosinekinaseremmers (TKI's) die > 7 dagen vóór cyclus 1, dag 1, zijn stopgezet; screening scans moeten worden verkregen na stopzetting van eerdere TKI's
• Elke eerdere bestraling van het bekken of de buik
• Chirurgische ingreep (waaronder open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte wordt binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie; kleine chirurgische ingrepen, waaronder plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 2 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling
• Eerdere blootstelling aan murine CA-125-antilichaam (alleen van toepassing op patiënten met niet-meetbare ziekte volgens RECIST)
• Huidige of recente (binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) chronische dagelijkse behandeling met aspirine (> 325 mg/dag)
• Huidige of recente behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen na toediening van de eerste studiebehandeling of eerdere deelname aan deze studie
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-middelen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die acuut en/of lowrollment hebben gekregen, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep, een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid of chronisch gebruik van =< 10 mg/dag prednison of dosis-equivalent corticosteroïd) kan in het onderzoek worden opgenomen na overleg met en goedkeuring door de medische monitor; het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan; eerdere corticosteroïden als behandeling tegen kanker binnen minimaal 14 dagen na de eerste ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel
• Therapeutische orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Patiënten met urinepeilstok voor proteïnurie > 2+; patiënten met >= 2+ proteïnurie op baseline dipstick-analyse moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten =< 1 g eiwit in de 24-uurs urine aantonen; als alternatief kunnen proteïnurietests worden uitgevoerd volgens lokale normen
• Patiënten met een bekende auto-immuunziekte
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV)
• Patiënt heeft een orgaantransplantatie ondergaan
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van hematologische maligniteit in de laatste 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van hematologische maligniteit in de laatste 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythemateus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose en vasculitis of glomerulonefritis; patiënten met een auto-immuunziekte van de schildklier die een stabiel regime voor schildkliervervanging volgen; gecontroleerde vitiligo, eczeem, psoriasis of seborrheic dermatitis met alleen dermatologische manifestaties; of gecontroleerde type I diabetes op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen voor de studie met goedkeuring door de medische monitor
• Voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk/neurologisch onderzoek van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die geen verband houdt met kanker, tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie (bijv. ongecontroleerde aanvallen)
• Symptomatische CZS-metastase
• Reeds bestaande perifere neuropathie >= Common Terminology Criteria (CTC) graad 2 voor die patiënten die eerder paclitaxel kregen
• Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende >= 2 weken voorafgaand aan de screening
• Verhoogd gecorrigeerd QT (QTc)-interval (QTc > 470 ms), patiënten met basislijn rustbradycardie < 45 slagen per minuut (bpm) of basislijn rusttachycardie > 100 bpm
• Familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of andere risicofactoren voor torsades de pointes en/of gelijktijdig gebruik van medicijnen die het QT/QTc-interval verlengen
• Tekenen of symptomen van ernstige actieve infectie waarvoor orale of i.v. antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en/of ziekenhuisopname bij aanvang van het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie, actieve tuberculose of ernstige longontsteking
• Zwangere of zogende vrouwtjes; serumzwangerschapstest te beoordelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of binnen 14 dagen (met een bevestigende zwangerschapstest in de urine binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (< 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe, zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder): afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap ) of gebruik twee adequate niet-hormonale anticonceptiemethoden, waaronder ten minste één methode met een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes; de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Geschiedenis of bewijs van trombotische of hemorragische aandoeningen; inclusief cerebrovasculair accident (CVA)/beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding binnen =< 6 maanden voorafgaand aan de eerste studiebehandeling
• Ongecontroleerde hypertensie (aanhoudende systolische > 150 mmHg en/of diastolische > 100 mmHg ondanks antihypertensieve therapie) of klinisch significante (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten, waaronder: myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen =< 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling; New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen (CHF); ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen (met uitzondering van atriumfibrilleren of paroxismale supraventriculaire tachycardie); significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving; voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Geschiedenis van darmobstructie, inclusief subocclusieve ziekte, gerelateerd aan de onderliggende ziekte en geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces; bewijs van recto-sigmoïde betrokkenheid door bekkenonderzoek of darmbetrokkenheid op CT-scan of klinische symptomen van darmobstructie
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (>= 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand na inschrijving in het onderzoek voor elk tumortype
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen
• Bewijs van enige andere medische aandoening (zoals psychiatrische ziekte, maagzweer, enz.), lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevindingen die de geplande behandeling kunnen verstoren, de therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties kunnen geven