Paclitaxel e Bevacizumab con o senza Emactuzumab nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino, tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura e trattamento specifici dello studio come conferma della consapevolezza e della volontà del paziente di rispettare i requisiti dello studio (comprese 2 biopsie, una al basale e, se qualificate, una pre-randomizzazione per la parte 2B )
• Donne di età pari o superiore a 18 anni
• Malattia istologicamente confermata e documentata che include: adenocarcinoma SAI (non altrimenti specificato), adenocarcinoma a cellule chiare, adenocarcinoma endometrioide, tumore di Brenner maligno, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma sieroso, carcinoma a cellule transizionali e carcinoma indifferenziato
• I pazienti devono avere una malattia resistente al platino (definita come progressione entro <6 mesi dal completamento di un minimo di 4 cicli di terapia con platino (+ 7 giorni); la data deve essere calcolata dall'ultima dose somministrata di terapia con platino)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o valutabile secondo i criteri GCIG CA-125 e richiedere un trattamento chemioterapico; parte 1: i pazienti devono avere una o più lesioni target misurabili; parte 2: i pazienti devono avere due o più lesioni bersaglio misurabili; si definisce malattia misurabile almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare); ogni lesione "bersaglio" deve essere >= 20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia semplice, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (MRI), o >= 10 mm se misurata mediante TC spirale
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale per la parte 2A e, se qualificata, una biopsia pre-randomizzazione per la parte 2B
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >=9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN O bilirubina diretta =< ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGOT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale [PTT] rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
• PTT = < 1,5 X ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti)
• Aspettativa di vita >= 12 settimane

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno una progressione della malattia prima del completamento della terapia di prima linea prevista, compresi i pazienti che dimostrano una progressione della malattia dopo la citoriduzione dell'intervallo
• Non epiteliali, compresi i tumori mulleriani misti maligni
• Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline)
• Solo per i pazienti della parte 2: storia di altri tumori maligni clinicamente attivi entro 5 anni dall'arruolamento, ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma basocellulare adeguatamente controllato o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della mammella, o carcinoma endometriale in stadio iniziale (stadio IA/B, grado 1 o 2, istologia endometrioide)
• Precedente trattamento con > 2 regimi antitumorali per carcinoma ovarico
• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali; inibitori della tirosina chinasi (TKI) che sono stati interrotti > 7 giorni prima del ciclo 1, giorno 1; le scansioni di screening devono essere ottenute dopo l'interruzione dei precedenti TKI
• Qualsiasi precedente radioterapia al bacino o all'addome
• Procedura chirurgica (inclusa biopsia a cielo aperto, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso del studio; procedure chirurgiche minori, compreso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 2 giorni dal primo trattamento in studio
• Precedente esposizione all'anticorpo murino CA-125 (applicabile solo a quei pazienti con malattia non misurabile da RECIST)
• Trattamento giornaliero cronico in corso o recente (entro 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio) con aspirina (> 325 mg/die)
• Trattamento in corso o recente con un altro farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio o dalla precedente partecipazione a questo studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; pazienti che hanno ricevuto un coinvolgimento acuto e/o basso, o previsione della necessità di interventi chirurgici maggiori, una dose una tantum di desametasone per la nausea o uso cronico di =<10 mg/die di prednisone o corticosteroidi dose-equivalente) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del monitor medico; è consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio fludrocortisone); precedenti corticosteroidi come terapia antitumorale entro un minimo di 14 giorni dalla prima assunzione del farmaco oggetto dello studio
• Ricevuti antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Pazienti con dipstick urinario per proteinuria > 2+; i pazienti con >= 2+ proteinuria all'analisi dipstick basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare =< 1 g di proteine ​​nelle urine delle 24 ore; in alternativa, il test della proteinuria può essere eseguito secondo gli standard locali
• Pazienti con malattia autoimmune nota
• Pazienti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV)
• Il paziente ha ricevuto un trapianto di organi
• - Il paziente ha una storia di neoplasia ematologica negli ultimi 5 anni prima dell'ingresso nello studio; precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
• - Il paziente ha una storia di neoplasia ematologica negli ultimi 5 anni prima dell'ingresso nello studio
• Storia di o malattia autoimmune attiva inclusa, ma non limitata a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla e vasculite o glomerulonefrite; pazienti con malattia tiroidea autoimmune in regime di sostituzione tiroidea stabile; vitiligine controllata, eczema, psoriasi o dermatite seborroica con solo manifestazioni dermatologiche; o il diabete di tipo I controllato con un regime di insulina stabile può essere idoneo per lo studio con l'approvazione del monitor medico
• Anamnesi o evidenza all'esame fisico/neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) non correlata al cancro, a meno che non sia adeguatamente trattata con terapia medica standard (ad es. convulsioni incontrollate)
• Metastasi sintomatiche del SNC
• Neuropatia periferica preesistente >= grado 2 CTC (Common Terminology Criteria) per quei pazienti che hanno ricevuto paclitaxel in precedenza
• Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per >= 2 settimane prima dello screening
• Intervallo QT corretto (QTc) aumentato (QTc > 470 ms), pazienti con bradicardia a riposo al basale < 45 battiti al minuto (bpm) o tachicardia a riposo al basale > 100 bpm
• Storia familiare di sindrome del QT lungo o altri fattori di rischio per torsioni di punta e/o uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc
• Segni o sintomi di grave infezione attiva che richiedano somministrazione orale o i.v. antibiotici entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 e/o ricovero all'ingresso nello studio incluso, ma non limitato a, ricovero per complicanze di infezione, batteriemia, tubercolosi attiva o polmonite grave
• Donne in gravidanza o in allattamento; test di gravidanza su siero da valutare entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o entro 14 giorni (con un test di gravidanza sulle urine di conferma entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Per le donne che non sono in postmenopausa (<12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia, senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero): consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali ) o utilizzare due metodi contraccettivi non ormonali adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame; l'attendibilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici o emorragici; incluso incidente cerebrovascolare (CVA)/ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia sub-aracnoidea entro =< 6 mesi prima del primo trattamento in studio
• Ipertensione incontrollata (sistolica sostenuta > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg nonostante la terapia antipertensiva) o clinicamente significativa (es. attivo) malattie cardiovascolari, tra cui: infarto del miocardio o angina instabile entro =< 6 mesi prima del primo trattamento in studio; Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA); grave aritmia cardiaca che richiede farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia sopraventricolare parossistica); malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio; precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Anamnesi di occlusione intestinale, compresa la malattia subocclusiva, correlata alla malattia di base e anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale; evidenza di coinvolgimento retto-sigmoideo all'esame pelvico o coinvolgimento intestinale alla TAC o sintomi clinici di ostruzione intestinale
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
• Storia di emottisi (>= 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese dall'arruolamento nello studio per qualsiasi tipo di tumore
• Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci o eccipienti dello studio
• Evidenza di qualsiasi altra condizione medica (come malattia psichiatrica, ulcera peptica, ecc.), esame fisico o risultati di laboratorio che possono interferire con il trattamento pianificato, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento