Použití bezafibrátu u pacientů s primární biliární cirhózou k archivaci kompletní biochemické odpovědi u nereagujících pacientů
Účinnost a bezpečnost bezafibrátu u pacientů s primární biliární cirhózou bez biochemické odpovědi na kyselinu ursodeoxycholovou: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
Léčba primární biliární cholangitidy (PBC), dříve známá jako primární biliární cirhóza, je založena na použití kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) v denní dávce 13 až 15 mg/kg, bez dalších možností léčby. Pacienti s dobrou nebo úplnou odpovědí na UDCA mají delší dobu přežití bez transplantace jater a zpomalují histologickou progresi ve srovnání s pacienty s částečnou nebo žádnou odpovědí. V současné době se odhaduje částečná odpověď na UDCA u přibližně 30 až 50 % pacientů s PBC. Existuje potřeba nových strategií léčby druhé linie pro pacienty bez biochemické odpovědi na UDCA.
Zvýší přidání bezafibrátu k léčbě pacientů s PBC s částečnou biochemickou odpovědí na UDCA biochemickou odpověď a zlepší dlouhodobou prognózu? A pokud ano, jaká je účinnost a bezpečnost bezafibrátu u pacientů s PBC bez biochemické odpovědi?
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
V literatuře existují kazuistiky a pilotní studie u pacientů s primární biliární cholangitidou (PBC) V literatuře byl pozorován účinek fibrátů (zejména bezafibrátu) na zlepšení biochemické cholestázy, nicméně klinický přínos (přežití, mortalita, únava, pruritus) nebyl hlášen a stejně tak kritéria odpovědi použitá v předchozích studiích jsou velmi heterogenní. V předchozích studiích bylo prokázáno, že bezafibrát je u těchto pacientů bezpečným lékem s malým počtem nežádoucích účinků, je také ekonomickým a snadno dostupným lékem. Za tímto účelem mají výzkumníci v úmyslu studovat užitečnost bezafibrátu jako další léčby u pacientů s PBC bez odpovědi na UDCA.
Jedná se o randomizovanou, placebem kontrolovanou studii s paralelními skupinami navrženou tak, aby zahrnovala celkem 34 pacientů s diagnózou PBC bez kompletní odpovědi na užívání UDCA po dobu delší než jeden rok, poté budou účastníci rozděleni randomizací, aby dostávali bezafibrát nebo placebo, což mělo za následek celkem dvě skupiny po 17 pacientech. Obě skupiny budou sledovány každé 3 měsíce po dobu celkem 1 roku s klinickým a laboratorním sledováním ke stanovení účinnosti a bezpečnosti léčby. Vyšetřovatelé budou měřit všechny laboratorní proměnné související s onemocněním a možnými nežádoucími účinky užívání fibrátů (kreatinkináza, transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza), dále budou měřit proměnné kvality života (závažnost svědění, krátká forma [ dotazník SF]-36) a neinvazivními metodami (přechodná elastografie) určete stadium fibrózy na začátku a na konci studie.
Studie je zaměřena na pacienty s diagnózou PBC, kteří byli léčeni standardní dávkou UDCA (13 až 15 mg/kg denně) po dobu alespoň 6 měsíců a nedosáhli kompletní biochemické odpovědi definované kritérii Paris II. Dávka fibrátu k použití bude bezafibrát 200 mg každých 12 hodin nebo placebo každých 12 hodin po dobu 12 měsíců, přičemž oba mají přesné vlastnosti, aby se zabránilo jejich rozpoznání. Pacienti budou při zařazení pokračovat v podávání UDCA ve stejné dávce. Intervence bude probíhat po dobu 12 měsíců, přičemž kontrola bude probíhat každé 3 měsíce a bude dokončeno 5 lékařských kontrolních návštěv (0, 3, 6, 9 a 12 měsíců).
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Mexico City, Mexiko, 14000
- Nábor
- Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
-
Kontakt:
- Edgardo Eric Lopez Mendez, MD
- Telefonní číslo: 2710 (01)(55) 54870900
- E-mail: ericlopezmendez@yahoo.com.mx
-
Kontakt:
- Sergio Gabriel Munoz Martinez, MD
- Telefonní číslo: 2710 (01)(55) 54870900
- E-mail: sergio_sg@hotmail.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Edgardo Eric Lopez Martinez, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Sergio Gabriel Munoz Martinez, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Ignacio Garcia Juarez, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Ernesto Marquez Guillen, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Carlos Moctezuma Velazquez, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Alejandra Tepox Padron, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Diagnóza primární biliární cirhózy se provádí podle 2 ze 3 kritérií:
- Biochemický průkaz cholestázy se vzestupem alkalické fosfatázy 1,5násobkem horní normální hranice.
- Pozitivita antimitochondriálních protilátek
- Histopatologický důkaz nehnisavé cholangitidy a destrukce malých žlučovodů
- Užívání kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) po dobu nejméně 6 měsíců při zařazení v terapeutické dávce (13 až 15 mg na kg denně)
Důkaz suboptimální biochemické odpovědi na UDCA, definovaný přítomností jednoho z kritérií Paris II:
- Alkalická fosfatáza více nebo rovna 1,5násobku normálního horního limitu
- Aspartáttransamináza více nebo rovna 1,5násobku normálního horního limitu
- Bilirubin více než 1 mg/dl
- Podepsaný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- K registraci nebyl udělen informovaný souhlas
- Aktuální nebo anamnéza jaterní dekompenzace (ascitida, krvácení z varixů v horní části gastrointestinálního traktu, jaterní encefalopatie)
- Sekundární imunosuprese způsobená léky (například steroidy), užíváním statinů nebo fibrátů v posledních 6 měsících. Vyšetřovatelé vyloučí pacienty se zdravotní indikací užívání statinů.
- Koexistence hepatopatie, chronických virových infekcí, jako je virus hepatitidy C, virus B a HIV. Nadměrný příjem alkoholu, autoimunitní hepatitida, nealkoholické ztučnění jater (diagnostikované histopatologií), Wilsonova choroba, hemochromatóza, celiakie, choledokolitiáza, nekontrolované onemocnění štítné žlázy
- Po transplantaci jater
- Známá alergie nebo intolerance na fibráty
- Těhotenství nebo ženy, které chtějí otěhotnět
- Chronické onemocnění ledvin s glomerulární filtrací nižší než 60 ml/min
- Pacienti pod celkovou antikoagulací antagonistou vitaminu K
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Bezafibrát a kyselina ursodeoxycholová
Bezafibrát 200 mg kapsle každých 12 hodin a kyselina ursodeoxycholová v dávce 13 až 15 mg na kg denně po dobu 12 měsíců
|
Bezafibrát 200 mg vyrobený ve formě pilulky/tobolky
Ostatní jména:
Pacienti budou po celou dobu studie pokračovat v podávání kyseliny ursodeoxycholové v dávce 13 až 15 mg na kg za den.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo a kyselina ursodeoxycholová
Placebo kapsle (pro bezafibrát 200 mg kapsle) každých 12 hodin a kyselina ursodeoxycholová v dávce 13 až 15 mg na kg denně po dobu 12 měsíců
|
Pacienti budou po celou dobu studie pokračovat v podávání kyseliny ursodeoxycholové v dávce 13 až 15 mg na kg za den.
Ostatní jména:
Škrobová pilulka/tobolka vyrobená tak, aby napodobovala tabletu bezafibrátu 200 mg
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kompletní biochemická odpověď
Časové okno: 12 měsíců
|
Kompletní biochemická odpověď u pacientů s primární biliární cholangitidou je definována jako snížení alkalické fosfatázy pod 1,5násobek horního normálního limitu, snížení aspartáttransaminázy pod 1,5násobek horního normálního limitu a bilirubin pod 1 mg/dl
|
12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zvýšení jaterních transamináz nebo rozvoj rhabdomyolýzy
Časové okno: Sledování každé 3 měsíce po dobu 12 měsíců.
|
Elevace transamináz biochemického průkazu rhabdomyolýzy.
|
Sledování každé 3 měsíce po dobu 12 měsíců.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Srovnání únavy mezi skupinami
Časové okno: Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
Klinické hodnocení únavy pomocí Kruppovy škály závažnosti únavy.
|
Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
|
Kvalita života
Časové okno: Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
Hodnocení kvality života dotazníkem SF-36.
|
Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
|
Intenzita svědění
Časové okno: Sledování každé 3 měsíce po dobu 12 měsíců.
|
Hodnocení pomocí vizuálních analogových vah.
|
Sledování každé 3 měsíce po dobu 12 měsíců.
|
|
Hodnocení jaterní fibrózy neinvazivní metodou
Časové okno: Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
Hodnocení jaterní fibrózy přechodnou elastografií.
|
Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
|
Výsledek přirozené historie onemocnění
Časové okno: Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
Porovnejte přežití bez transplantace jater, celkové přežití a přežití bez jaterní dekompenzace mezi skupinami.
|
Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
|
Porovnání prognostických měřítek
Časové okno: Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
Porovnejte různé prognostické škály (Mayo, Child-Pugh a MELD) mezi skupinami.
|
Dvě hodnocení: Při zápisu a 12 měsíců později.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Edgardo Eric Lopez Mendez, MD, Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Flores A, Mayo MJ. Primary biliary cirrhosis in 2014. Curr Opin Gastroenterol. 2014 May;30(3):245-52. doi: 10.1097/MOG.0000000000000058.
- Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009 Jul;50(1):291-308. doi: 10.1002/hep.22906. No abstract available.
- Selmi C, Invernizzi P, Keeffe EB, Coppel RL, Podda M, Rossaro L, Ansari AA, Gershwin ME. Epidemiology and pathogenesis of primary biliary cirrhosis. J Clin Gastroenterol. 2004 Mar;38(3):264-71. doi: 10.1097/00004836-200403000-00013. Erratum In: J Clin Gastroenterol. 2004 May-Jun;38(5):following table of contents. Keefe EB [corrected to Keeffe EB].
- Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review. J Hepatol. 2012 May;56(5):1181-1188. doi: 10.1016/j.jhep.2011.10.025. Epub 2012 Jan 13.
- Jones DE, Bhala N, Burt J, Goldblatt J, Prince M, Newton JL. Four year follow up of fatigue in a geographically defined primary biliary cirrhosis patient cohort. Gut. 2006 Apr;55(4):536-41. doi: 10.1136/gut.2005.080317. Epub 2005 Nov 18.
- van Os E, van den Broek WW, Mulder PG, ter Borg PC, Bruijn JA, van Buuren HR. Depression in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2007 Jun;46(6):1099-103. doi: 10.1016/j.jhep.2007.01.036. Epub 2007 Mar 2.
- Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003 Jul;1(4):297-302.
- Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OF. Survival and symptom progression in a geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1044-51. doi: 10.1053/gast.2002.36027.
- Springer J, Cauch-Dudek K, O'Rourke K, Wanless IR, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol. 1999 Jan;94(1):47-53. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.00770.x.
- Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2006 Jul;101(7):1529-38. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00634.x.
- Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. The UDCA-PBC Study Group. Hepatology. 1999 Jun;29(6):1668-71. doi: 10.1002/hep.510290603.
- ter Borg PC, Schalm SW, Hansen BE, van Buuren HR; Dutch PBC Study Group. Prognosis of ursodeoxycholic Acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients. Am J Gastroenterol. 2006 Sep;101(9):2044-50. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00699.x. Epub 2006 Jul 18.
- Pares A, Caballeria L, Rodes J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology. 2006 Mar;130(3):715-20. doi: 10.1053/j.gastro.2005.12.029.
- Angulo P, Batts KP, Therneau TM, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Long-term ursodeoxycholic acid delays histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1999 Mar;29(3):644-7. doi: 10.1002/hep.510290301.
- Corpechot C. Primary biliary cirrhosis and bile acids. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012 Sep;36 Suppl 1:S13-20. doi: 10.1016/S2210-7401(12)70016-5.
- Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, Chretien Y, Andreani T, Johanet C, Chazouilleres O, Poupon R. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008 Sep;48(3):871-7. doi: 10.1002/hep.22428.
- Corpechot C, Carrat F, Poujol-Robert A, Gaouar F, Wendum D, Chazouilleres O, Poupon R. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2012 Jul;56(1):198-208. doi: 10.1002/hep.25599. Epub 2012 Jun 5.
- Honda A, Ikegami T, Nakamuta M, Miyazaki T, Iwamoto J, Hirayama T, Saito Y, Takikawa H, Imawari M, Matsuzaki Y. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2013 May;57(5):1931-41. doi: 10.1002/hep.26018. Epub 2013 Apr 5.
- Cuperus FJ, Halilbasic E, Trauner M. Fibrate treatment for primary biliary cirrhosis. Curr Opin Gastroenterol. 2014 May;30(3):279-86. doi: 10.1097/MOG.0000000000000056.
- Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, Steinberg AD. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch Neurol. 1989 Oct;46(10):1121-3. doi: 10.1001/archneur.1989.00520460115022.
- Zuniga MA, Carrillo-Jimenez GT, Fos PJ, Gandek B, Medina-Moreno MR. [Evaluation of health status using Survey SF-36: preliminary results in Mexico]. Salud Publica Mex. 1999 Mar-Apr;41(2):110-8. Spanish.
- Duran-Arenas L, Gallegos-Carrillo K, Salinas-Escudero G, Martinez-Salgado H. [Towards a Mexican normative standard for measurement of the short format 36 health-related quality of life instrument]. Salud Publica Mex. 2004 Jul-Aug;46(4):306-15. doi: 10.1590/s0036-36342004000400005. Spanish.
- Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Bezafibrate for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD009145. doi: 10.1002/14651858.CD009145.pub2.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci trávicího systému
- Patologické procesy
- Onemocnění jater
- Nemoci žlučových cest
- Nemoci žlučových cest
- Cholestáza, intrahepatální
- Cholestáza
- Fibróza
- Cirhóza jater
- Cirhóza jater, biliární
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antimetabolity
- Gastrointestinální látky
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Cholagogové a choleretici
- Ursodeoxycholová kyselina
- Bezafibrát
Další identifikační čísla studie
- 1757
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .