Neoadjuvant Pembrolizumab + Decitabin s následným Std Neoadj Chemo pro lokálně pokročilé HER2- Ca v prsu

Kritéria pro zařazení:

• Invazivní adenokarcinom prsu diagnostikovaný biopsií jádrovou jehlou
• Rakovina prsu určená jako HER2-negativní podle aktuálních pokynů Americké společnosti klinických onkologů/Kolegia amerických patologů (ASCO/CAP) HER2 doporučení (Pokud byla provedena IHC, IHC 0 nebo 1+; pokud fluorescenční in situ hybridizace [FISH] nebo jiná v situ hybridizační test, poměr duální sondy HER2/CEP17 < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 < 4,0 signály/buňku)

• Rakovina prsu určená jako pozitivní na hormonální receptory nebo jako negativní na hormonální receptory definovaná následovně:

  • Pozitivní na hormonální receptor: ≥ 10 % barvení pomocí IHC na estrogenový receptor (ER) nebo progesteronový receptor (PgR)
  • Negativní na hormonální receptor: < 10 % barvení pomocí IHC pro ER i PgR

• Lokálně pokročilá rakovina prsu definovaná jako kterákoli z následujících podle kritérií stagingu American Joint Committee on Cancer (AJCC):

  • T2 na základě měření nádoru fyzikálním vyšetřením nebo zobrazováním a s klinicky pozitivními regionálními lymfatickými uzlinami (cN1 nebo cN2), bez ohledu na stav hormonálního receptoru
  • Pacientky s rakovinou prsu s negativními hormonálními receptory a velikostí nádoru 3–5 cm měřené fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením s klinicky negativními regionálními lymfatickými uzlinami (cN0)
  • Jakýkoli T3 založený na měření nádoru fyzikálním vyšetřením nebo zobrazováním
  • Jakýkoli T4 (včetně zánětlivého karcinomu prsu), bez ohledu na stav hormonálního receptoru

• Ipsilaterální axilární lymfatické uzliny musí být vyšetřeny MRI nebo ultrazvukem do 12 týdnů před registrací do studie, aby se určil klinický stav uzlin. Pokud je zobrazení podezřelé nebo abnormální, je vyžadována biopsie FNA nebo jádrové biopsie sporného uzlu (uzlů) na zobrazení. Stav uzlu by měl být klasifikován podle následujících kritérií:

  • Stav uzlin - negativní

    • Zobrazení axily je negativní; NEBO
    • Zobrazení axily je podezřelé nebo abnormální A FNA nebo core biopsie jsou negativní.

  • Stav uzlin – pozitivní

    • FNA nebo jádrová biopsie uzliny (uzlů) je cytologicky nebo histologicky podezřelá nebo pozitivní
• Zobrazování prsou prováděné před registrací studie takto:
• Ipsilaterální prsa - do 12 týdnů
• Kontralaterální prs - do 24 týdnů
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
• Přiměřená funkce ledvin, jak je definováno níže:
• Sérový kreatinin ≤ horní hranice normálu (ULN) pro laboratoř nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min

• Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ ULN pro laboratoř
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 x ULN pro laboratoř
  • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN pro laboratoř Poznámka: Je-li ALP > 1,5 x ULN, je nutné zobrazení k vyloučení kostních a jaterních metastáz.
• Hodnocení LVEF (tj. 2D echokardiogram nebo sken MUGA) provedené během 12 týdnů před registrací studie ukazuje, že LVEF ≥ 50 % bez ohledu na spodní hranici normálu zobrazovacího zařízení srdce
• Ženy, které nejsou po menopauze nebo neprodělaly hysterektomii, musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením studijní léčby.

Poznámka: Postmenopauza je definována jako kterákoli z následujících:

• Věk ≥ 60 let
• Věk < 60 let a amenorea alespoň 1 rok s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) a plazmatickými hladinami estradiolu v postmenopauzálním rozmezí

• Bilaterální ooforektomie

  • Pacientka, která je ženou v plodném věku (WCBP) a pacient mužského pohlaví s partnerkou, která je WCBP, musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané metody prevence těhotenství po dobu trvání imunoterapie a neoadjuvantní chemoterapie a až do ukončení operaci prsu nebo u pacientek, které nedostávají neoadjuvantní chemoterapii, po dobu minimálně 6 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu nebo decitabinu
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat formulář souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Léčba rakoviny prsu pro aktuálně diagnostikovanou rakovinu prsu včetně radiační terapie, chemoterapie, cílené terapie nebo endokrinní terapie před registrací do studie
• Podání živé vakcíny během 30 dnů před zahájením studijní léčby Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Podávání monoklonální protilátky během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se nezhojila (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku monoklonální protilátky podané více než 4 týdny dříve
• Podávání jakékoli zkoumané látky během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Důkazy o metastatickém onemocnění, které jsou dostatečně rozsáhlé, aby vylučovaly zvažování následné definitivní operace pro primární nádor
• Anamnéza ipsilaterálního invazivního karcinomu prsu nebo ipsilaterálního duktálního karcinomu in situ (DCIS) Poznámka: Vhodné jsou pacientky s anamnézou ipsilaterálního lobulárního karcinomu in situ (LCIS).
• Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk
• Předchozí léčba jakékoli malignity antracyklinem nebo taxanem pro kohorty A a B a karboplatinou pro kohortu A

• Srdeční onemocnění, které by vylučovalo podávání léků zahrnutých do studijního léčebného režimu, včetně, ale bez omezení na:

  • Angina pectoris, která vyžaduje současné užívání antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce; a symptomatická perikarditida
• Porucha nervového systému (tj. parestézie, periferní motorická neuropatie nebo periferní senzorická neuropatie) ≥ 2. stupeň podle CTCAE v5.0
• Podávání nebo stav vyžadující podání systémové terapie steroidy nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před zahájením studijní léčby Výjimka: Pacienti se stavy, které lze zvládnout steroidy ekvivalentními nebo nižšími než perorální dávka prednisonu 10 mg denně, by nesmí být ze studia vyloučen.
• Předchozí léčba tohoto karcinomu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 činidlem nebo jakýmkoli jiným imunomodulačním činidlem
• Známá nebo předpokládaná hypersenzitivita na decitabin nebo pembrolizumab (nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku)
• Diagnostikovaná imunodeficience, např. virus lidské imunodeficience (HIV)

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky) nebo dokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva Poznámka: Pacienti s níže uvedenými stavy nebo zdravotní anamnézou NEJSOU z této studie vyloučeny.

  • vitiligo
  • Vyřešené dětské astma/atopie
  • Požadavek na přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokálních steroidních injekcí nebo topických steroidů
  • Hypotyreóza stabilní při hormonální substituci
  • Sjogrenův syndrom
• Známá anamnéza nebo známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy
• Známá anamnéza aktivní bacilové tuberkulózy (TB)
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Známá aktivní hepatitida B nebo C
• Těhotenství nebo kojení
• Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 5 let před registrací do studie, s následujícími výjimkami: kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, jakákoli in situ malignita a nízkorizikový karcinom prostaty po kurativní terapii
• Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může zvýšit pacientovo riziko nebo omezit pacientovo dodržování požadavků studie