Pembrolizumab neoadiuvante + Decitabina seguito da chemio neoadiuvante std per HER2 localmente avanzato - Ca seno

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma invasivo della mammella diagnosticato mediante biopsia con ago centrale
• Cancro al seno determinato come HER2-negativo secondo le attuali linee guida HER2 dell'American Society of Clinical Oncologists/College of American Pathologists (ASCO/CAP) (se è stato eseguito l'IHC, IHC 0 o 1+; se l'ibridazione in situ della fluorescenza [FISH] o altro in test di ibridazione in situ, rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda < 2,0 con un numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali/cellula)

• Cancro al seno determinato per essere positivo per il recettore ormonale o negativo per il recettore ormonale definito come segue:

  • Positivo al recettore ormonale: colorazione ≥ 10% mediante IHC per il recettore degli estrogeni (ER) o per il recettore del progesterone (PgR)
  • Negativo al recettore ormonale: colorazione < 10% mediante IHC sia per ER che per PgR

• Carcinoma mammario localmente avanzato definito come uno dei seguenti criteri di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC):

  • T2 basato su misurazioni del tumore mediante esame obiettivo o imaging e con linfonodi regionali clinicamente positivi (cN1 o cN2), indipendentemente dallo stato del recettore ormonale
  • Pazienti con carcinoma mammario negativo al recettore ormonale con dimensioni del tumore di 3-5 cm misurate mediante esame obiettivo o imaging con linfonodi regionali clinicamente negativi (cN0)
  • Qualsiasi T3 basato su misurazioni del tumore mediante esame fisico o imaging
  • Qualsiasi T4 (compreso il carcinoma mammario infiammatorio), indipendentemente dallo stato del recettore ormonale

• I linfonodi ascellari omolaterali devono essere valutati mediante risonanza magnetica o ecografia entro 12 settimane prima della registrazione allo studio per determinare lo stato linfonodale clinico. Se l'imaging è sospetto o anormale, è necessaria una FNA o una biopsia del nucleo dei linfonodi dubbi all'imaging. Lo stato nodale dovrebbe essere classificato secondo i seguenti criteri:

  • Stato nodale - negativo

    • L'imaging dell'ascella è negativo; O
    • L'imaging dell'ascella è sospetto o anormale E FNA o biopsia del nucleo sono negativi.

  • Stato nodale - positivo

    • L'FNA o la biopsia centrale dei linfonodi è citologicamente o istologicamente sospetta o positiva
• Imaging del seno eseguito prima della registrazione dello studio come segue:
• Seno omolaterale - entro 12 settimane
• Seno controlaterale - entro 24 settimane
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Adeguata funzionalità renale come definita di seguito:
• Creatinina sierica ≤ limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio o una clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min

• Adeguata funzionalità epatica come definita di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ ULN per il laboratorio
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN per il laboratorio
  • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN per il laboratorio Nota: se l'ALP è > 1,5 x ULN, è necessario eseguire l'imaging per escludere metastasi epatiche e ossee.
• La valutazione della LVEF (ovvero, ecocardiogramma 2-D o scansione MUGA) eseguita entro 12 settimane prima della registrazione allo studio indica una LVEF ≥ 50% indipendentemente dal limite inferiore della norma della struttura di imaging cardiaco
• Le donne che non sono in postmenopausa o che non sono state sottoposte a isterectomia devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

Nota: la postmenopausa è definita come una delle seguenti condizioni:

• Età ≥ 60 anni
• Età < 60 anni e amenorrea da almeno 1 anno con livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di estradiolo plasmatico nel range postmenopausale

• Ovariectomia bilaterale

  • Una paziente che è una donna in età fertile (WCBP) e un paziente di sesso maschile con un partner che è un WCBP deve accettare di utilizzare un metodo accettato dal punto di vista medico per prevenire la gravidanza per la durata dell'immunoterapia e della chemioterapia neoadiuvante e fino al completamento del chirurgia mammaria o, per le pazienti che non ricevono chemioterapia neoadiuvante, per un minimo di 6 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab o decitabina
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• Trattamento del cancro al seno per il cancro al seno attualmente diagnosticato, inclusa radioterapia, chemioterapia, terapia mirata o terapia endocrina prima della registrazione allo studio
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (p. es., Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Somministrazione di un anticorpo monoclonale nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o mancato recupero (ossia, ≤ grado 1 o al basale) dagli eventi avversi a causa di un anticorpo monoclonale somministrato più di 4 settimane prima
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Evidenza di malattia metastatica sufficientemente estesa da precludere la considerazione di un successivo intervento chirurgico definitivo per il tumore primario
• Storia di carcinoma mammario invasivo ipsilaterale o carcinoma duttale ipsilaterale in situ (DCIS) Nota: i pazienti con storia di carcinoma lobulare ipsilaterale in situ (LCIS) sono idonei.
• Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche
• Terapia precedente per qualsiasi tumore maligno con antraciclina o taxano per le coorti A e B e carboplatino per la coorte A

• Malattia cardiaca che precluderebbe la somministrazione dei farmaci inclusi nel regime di trattamento in studio, inclusi, ma non limitati a:

  • Angina pectoris che richiede l'uso corrente di farmaci antianginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca; e pericardite sintomatica
• Disturbo del sistema nervoso (ossia, parestesia, neuropatia motoria periferica o neuropatia sensoriale periferica) ≥ grado 2, secondo CTCAE v5.0
• Somministrazione o condizione che richiede la somministrazione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio Eccezione: i pazienti con condizioni che possono essere gestite con steroidi equivalenti o inferiori a una dose orale di prednisone di 10 mg al giorno non essere escluso dallo studio.
• Precedente terapia per questo tumore con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o qualsiasi altro agente immunomodulatore
• Ipersensibilità nota o presunta alla decitabina o al pembrolizumab (o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti)
• Immunodeficienza diagnosticata, p. es., virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori Nota: pazienti con le condizioni o la storia medica elencate di seguito NON sono esclusi da questo studio.

  • Vitiligine
  • Asma/atopia infantile risolta
  • Necessità di uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi o steroidi topici
  • Ipotiroidismo stabile alla sostituzione ormonale
  • Sindrome di Sjogren
• Anamnesi nota o evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
• Storia nota di bacillus tuberculosis (TB) attivo
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Epatite B o C attiva nota
• Gravidanza o allattamento
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 5 anni prima della registrazione allo studio, con le seguenti eccezioni: resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, qualsiasi tumore maligno in situ e carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente o limitare l'aderenza del paziente ai requisiti dello studio