Неоадъювантная терапия пембролизумаб + децитабин с последующей химиотерапией Std Neoadj для локально распространенного HER2- груди Ca

Критерии включения:

• Инвазивная аденокарцинома молочной железы, диагностированная с помощью толстоигольной биопсии
• Рак молочной железы определен как HER2-отрицательный в соответствии с текущими рекомендациями Американского общества клинических онкологов/Колледжа американских патологоанатомов (ASCO/CAP) HER2 (если была проведена IHC, IHC 0 или 1+; если флуоресцентная гибридизация in situ [FISH] или другая в тест гибридизации situ, соотношение двух зондов HER2/CEP17 <2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку)

• Рак молочной железы, определяемый как положительный по гормональным рецепторам или отрицательный по гормональным рецепторам, определяется следующим образом:

  • Гормональный рецептор-положительный: ≥ 10% окрашивания с помощью IHC либо для рецептора эстрогена (ER), либо для рецептора прогестерона (PgR).
  • Гормональный рецептор-отрицательный: <10% окрашивание с помощью ИГХ как для ER, так и для PgR

• Местно-распространенный рак молочной железы определяется как любой из следующих критериев стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC):

  • T2 основан на измерениях опухоли при физикальном обследовании или визуализации и при клинически положительных регионарных лимфатических узлах (cN1 или cN2), независимо от статуса гормональных рецепторов.
  • Гормональные рецептор-отрицательные пациенты с раком молочной железы с размером опухоли 3-5 см, измеренным при физикальном обследовании или визуализации с клинически отрицательными регионарными лимфатическими узлами (cN0)
  • Любой T3, основанный на измерениях опухоли при физикальном обследовании или визуализации
  • Любой T4 (включая воспалительный рак молочной железы), независимо от статуса гормональных рецепторов

• Ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы должны быть оценены с помощью МРТ или УЗИ в течение 12 недель до регистрации в исследовании, чтобы определить клинический статус узлов. Если визуализация вызывает подозрения или отклонения от нормы, требуется FNA или биопсия сомнительного(ых) узла(ов) на визуализации. Узловой статус следует классифицировать по следующим критериям:

  • Статус узла - отрицательный

    • Изображение подмышечной впадины отрицательное; ИЛИ
    • Визуализация подмышечной впадины является подозрительной или аномальной, И биопсия FNA или сердцевины отрицательна.

  • Узловой статус - положительный

    • FNA или основная биопсия узла (узлов) цитологически или гистологически подозрительны или положительны
• Визуализация груди выполняется до регистрации в исследовании следующим образом:
• Ипсилатеральная грудь - в течение 12 недель
• Контралатеральная грудь - в течение 24 недель
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл
• Адекватная функция почек, как определено ниже:
• Креатинин сыворотки ≤ верхней границы нормы (ВГН) для лаборатории или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин

• Адекватная функция печени, как определено ниже:

  • Общий билирубин ≤ ВГН для лаборатории
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 1,5 x ВГН для лаборатории
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 1,5 x ВГН для лаборатории
  • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 х ВГН для лаборатории. Примечание: Если ЩФ > 1,5 х ВГН, требуется визуализация для исключения метастазов в кости и печень.
• Оценка ФВ ЛЖ (т. е. двумерная эхокардиограмма или MUGA-сканирование), выполненная в течение 12 недель до регистрации в исследовании, указывает на ФВ ЛЖ ≥ 50% независимо от нижней границы нормы, установленной в центре визуализации сердца.
• Женщины, не находящиеся в постменопаузе или не перенесшие гистерэктомию, должны иметь задокументированный отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения.

Примечание. Постменопауза определяется как любое из следующего:

• Возраст ≥ 60 лет
• Возраст < 60 лет и аменорея в течение как минимум 1 года с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне

• Двусторонняя овариэктомия

  • Женщина-пациентка, являющаяся женщиной с детородным потенциалом (женщина детородного возраста) и мужчина-пациент с партнером, являющимся женщиной детородного возраста, должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения метод предотвращения беременности на время иммунотерапии и неоадъювантной химиотерапии и до завершения операции на груди или, для пациентов, которые не получают неоадъювантную химиотерапию, в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы пембролизумаба или децитабина
  • Понимание и готовность подписать форму согласия

Критерий исключения:

• Лечение рака молочной железы для диагностированного в настоящее время рака молочной железы, включая лучевую терапию, химиотерапию, таргетную терапию или эндокринную терапию до регистрации в исследовании.
• Введение живой вакцины в течение 30 дней до начала исследуемого лечения. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Введение моноклонального антитела в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или отсутствие выздоровления (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных введением моноклонального антитела более чем за 4 недели до этого.
• Введение любого исследуемого агента в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Доказательства метастатического заболевания, которые являются достаточно обширными, чтобы исключить рассмотрение последующей радикальной операции по поводу первичной опухоли.
• Наличие в анамнезе ипсилатерального инвазивного рака молочной железы или ипсилатеральной протоковой карциномы in situ (DCIS)
• История трансплантации паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток
• Предыдущая терапия любого злокачественного новообразования антрациклином или таксаном для когорт A и B и карбоплатином для когорты A

• Заболевания сердца, которые исключают введение препаратов, включенных в схему исследуемого лечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Стенокардия, которая требует текущего приема антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документально подтвержденным ухудшением сердечной функции; и симптоматический перикардит
• Нарушение нервной системы (т. е. парестезия, периферическая моторная невропатия или периферическая сенсорная невропатия) ≥ степени 2 по CTCAE v5.0
• Применение или состояние, требующее назначения системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. нельзя исключать из исследования.
• Предыдущая терапия этого рака с помощью анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 агента или любого другого иммуномодулирующего агента
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к децитабину или пембролизумабу (или любому из их вспомогательных веществ)
• Диагностированный иммунодефицит, например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), или документально подтвержденное клиническое тяжелое аутоиммунное заболевание или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Примечание: пациенты с условиями или историей болезни, перечисленными ниже, НЕ исключены из этого исследования.

  • витилиго
  • Решенная детская астма/атопия
  • Необходимость периодического применения бронхолитиков или местных инъекций стероидов или местных стероидов
  • Гипотиреоз стабилен при заместительной гормональной терапии
  • Синдром Шегрена
• Известный анамнез или признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита
• Известный анамнез активной бациллы туберкулеза (ТБ)
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известный активный гепатит B или C
• Беременность или кормление грудью
• Диагностика или лечение другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до регистрации в исследовании, за следующими исключениями: полная резекция базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, любое злокачественное новообразование in situ и рак предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для пациента или ограничить приверженность пациента требованиям исследования.