Pembrolizumab + Décitabine en néoadjuvant suivis d'une chimio néoadj Std pour HER2- Ca du sein localement avancé

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome invasif du sein diagnostiqué par biopsie au trocart
• Cancer du sein déterminé comme étant HER2 négatif selon les directives HER2 actuelles de l'American Society of Clinical Oncologists/College of American Pathologists (ASCO/CAP) (si l'IHC a été réalisée, IHC 0 ou 1+ ; si l'hybridation in situ par fluorescence [FISH] ou autre test d'hybridation in situ, ratio double sonde HER2/CEP17 < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule)

• Cancer du sein déterminé comme étant positif pour les récepteurs hormonaux ou négatif pour les récepteurs hormonaux défini comme suit :

  • Récepteur hormonal positif : ≥ 10 % de coloration par IHC pour le récepteur des œstrogènes (ER) ou le récepteur de la progestérone (PgR)
  • Récepteur hormonal négatif : < 10 % de coloration par IHC pour ER et PgR

• Cancer du sein localement avancé défini comme l'un des éléments suivants selon les critères de stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) :

  • T2 basé sur des mesures tumorales par examen physique ou imagerie et avec des ganglions lymphatiques régionaux cliniquement positifs (cN1 ou cN2), quel que soit le statut des récepteurs hormonaux
  • Patientes atteintes d'un cancer du sein sans récepteurs hormonaux avec une taille de tumeur de 3 à 5 cm mesurée par examen physique ou imagerie avec des ganglions lymphatiques régionaux cliniquement négatifs (cN0)
  • Tout T3 basé sur des mesures tumorales par examen physique ou imagerie
  • Tout T4 (y compris cancer du sein inflammatoire), quel que soit le statut des récepteurs hormonaux

• Les ganglions lymphatiques axillaires homolatéraux doivent être évalués par IRM ou échographie dans les 12 semaines précédant l'inscription à l'étude afin de déterminer l'état clinique des ganglions. Si l'imagerie est suspecte ou anormale, une FNA ou une biopsie au trocart du ou des nœuds douteux à l'imagerie est requise. L'état ganglionnaire doit être classé selon les critères suivants :

  • Statut nodal - négatif

    • L'imagerie de l'aisselle est négative; OU ALORS
    • L'imagerie de l'aisselle est suspecte ou anormale ET la FNA ou la biopsie au trocart est négative.

  • Statut nodal - positif

    • La FNA ou la biopsie au trocart du ou des ganglions est cytologiquement ou histologiquement suspecte ou positive
• Imagerie mammaire réalisée avant l'inscription à l'étude comme suit :
• Sein ipsilatéral - dans les 12 semaines
• Sein controlatéral - dans les 24 semaines
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
• Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :
• Créatinine sérique ≤ limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min

• Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ LSN pour le laboratoire
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 x LSN pour le laboratoire
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 x LSN pour le laboratoire
  • Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN pour le laboratoire Remarque : si l'ALP est > 1,5 x LSN, une imagerie est nécessaire pour exclure les métastases osseuses et hépatiques.
• L'évaluation de la FEVG (c'est-à-dire, échocardiogramme 2-D ou MUGA scan) effectuée dans les 12 semaines précédant l'inscription à l'étude indique une FEVG ≥ 50 %, quelle que soit la limite inférieure de la normale de l'établissement d'imagerie cardiaque
• Les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie doivent avoir un test de grossesse sérique documenté négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude.

Remarque : La post-ménopause est définie comme l'une des situations suivantes :

• Âge ≥ 60 ans
• Âge < 60 ans et aménorrhée depuis au moins 1 an avec des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique

• Ovariectomie bilatérale

  • Une patiente qui est une femme en âge de procréer (WCBP) et un homme dont le partenaire est un WCBP doivent accepter d'utiliser une méthode médicalement acceptée pour prévenir la grossesse pendant la durée de l'immunothérapie et de la chimiothérapie néoadjuvante et jusqu'à la fin de chirurgie mammaire ou, pour les patients qui ne reçoivent pas de chimiothérapie néoadjuvante, pendant au moins 6 mois après la dernière dose de pembrolizumab ou de décitabine
  • Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement

Critère d'exclusion:

• Traitement du cancer du sein pour le cancer du sein actuellement diagnostiqué, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, la thérapie ciblée ou l'hormonothérapie avant l'inscription à l'étude
• Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Administration d'un anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire, ≤ grade 1 ou au départ) des EI en raison d'un anticorps monoclonal administré plus de 4 semaines plus tôt
• Administration de tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Preuve d'une maladie métastatique suffisamment étendue pour exclure l'examen d'une chirurgie définitive ultérieure pour la tumeur primaire
• Antécédents de cancer du sein invasif ipsilatéral ou de carcinome canalaire ipsilatéral in situ (CCIS) Remarque : Les patientes ayant des antécédents de carcinome lobulaire ipsilatéral in situ (CCIS) sont éligibles.
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques
• Traitement antérieur pour toute tumeur maligne avec une anthracycline ou un taxane pour les cohortes A et B et le carboplatine pour la cohorte A

• Maladie cardiaque qui empêcherait l'administration des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation courante de médicaments anti-angineux
  • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
  • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
  • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
  • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque ; et péricardite symptomatique
• Trouble du système nerveux (c'est-à-dire paresthésie, neuropathie motrice périphérique ou neuropathie sensorielle périphérique) ≥ grade 2, selon CTCAE v5.0
• Administration ou affection nécessitant l'administration d'une corticothérapie systémique ou de toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ne pas être exclu de l'étude.
• Traitement antérieur de ce cancer par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou tout autre agent immunomodulateur
• Hypersensibilité connue ou présumée à la décitabine ou au pembrolizumab (ou à l'un de leurs excipients)
• Immunodéficience diagnostiquée, par exemple, virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ou antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ou d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs avec les conditions ou les antécédents médicaux énumérés ci-dessous ne sont PAS exclus de cette étude.

  • Vitiligo
  • Asthme/atopie infantile résolu
  • Nécessité d'une utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ou de stéroïdes topiques
  • Hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif
  • Le syndrome de Sjogren
• Antécédents connus ou signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse
• Antécédents connus de bacille tuberculeux actif (TB)
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Hépatite active connue B ou C
• Grossesse ou allaitement
• Diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, avec les exceptions suivantes : résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, de toute tumeur maligne in situ et d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
• Condition médicale, psychologique ou sociale qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque du patient ou limiter l'adhésion du patient aux exigences de l'étude