Neoadjuvantes Pembrolizumab + Decitabin, gefolgt von Std Neoadj Chemo für lokal fortgeschrittene HER2-Brust-Ca

Einschlusskriterien:

• Invasives Adenokarzinom der Brust, diagnostiziert durch Kernnadelbiopsie
• Brustkrebs, der gemäß den aktuellen HER2-Richtlinien der American Society of Clinical Oncologists/College of American Pathologists (ASCO/CAP) als HER2-negativ bestimmt wurde (Wenn IHC durchgeführt wurde, IHC 0 oder 1+; wenn Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] oder andere in situ-Hybridisierungstest, Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle)

• Als hormonrezeptorpositiv oder hormonrezeptornegativ eingestufter Brustkrebs ist wie folgt definiert:

  • Hormonrezeptor-positiv: ≥ 10 % Färbung durch IHC für entweder Östrogenrezeptor (ER) oder Progesteronrezeptor (PgR)
  • Hormonrezeptor-negativ: < 10 % Färbung durch IHC für sowohl ER als auch PgR

• Lokal fortgeschrittener Brustkrebs, definiert als einer der folgenden Staging-Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC):

  • T2 basierend auf Tumormessungen durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung und mit klinisch positiven regionalen Lymphknoten (cN1 oder cN2), unabhängig vom Hormonrezeptorstatus
  • Hormonrezeptor-negative Brustkrebspatientinnen mit einer Tumorgröße von 3-5 cm, gemessen durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung mit klinisch negativen regionalen Lymphknoten (cN0)
  • Jeder T3 basierend auf Tumormessungen durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung
  • Jedes T4 (einschließlich entzündlichem Brustkrebs), unabhängig vom Hormonrezeptorstatus

• Ipsilaterale axilläre Lymphknoten müssen innerhalb von 12 Wochen vor der Studienregistrierung mittels MRT oder Ultraschall untersucht werden, um den klinischen Lymphknotenstatus zu bestimmen. Wenn die Bildgebung verdächtig oder anormal ist, ist eine FNA oder Stanzbiopsie des/der fraglichen Knotens/Knoten in der Bildgebung erforderlich. Der Knotenstatus sollte nach folgenden Kriterien klassifiziert werden:

  • Knotenstatus - negativ

    • Die Bildgebung der Axilla ist negativ; ODER
    • Die Bildgebung der Axilla ist verdächtig oder anormal UND die FNA oder Kernbiopsie ist negativ.

  • Knotenstatus - positiv

    • FNA oder Stanzbiopsie von Knoten ist zytologisch oder histologisch verdächtig oder positiv
• Brustbildgebung vor Studienregistrierung wie folgt durchgeführt:
• Ipsilaterale Brust - innerhalb von 12 Wochen
• Kontralaterale Brust - innerhalb von 24 Wochen
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:
• Serumkreatinin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min

• Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ ULN für das Labor
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 x ULN für das Labor
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 x ULN für das Labor
  • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN für das Labor Hinweis: Wenn ALP > 1,5 x ULN ist, ist eine Bildgebung zum Ausschluss von Knochen- und Lebermetastasen erforderlich.
• Die LVEF-Beurteilung (dh 2-D-Echokardiogramm oder MUGA-Scan), die innerhalb von 12 Wochen vor der Studienregistrierung durchgeführt wurde, zeigt eine LVEF ≥ 50 %, unabhängig von der unteren Normgrenze der Herzbildgebungseinrichtung
• Frauen, die nicht postmenopausal sind oder sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen dokumentierten negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Postmenopause ist wie folgt definiert:

• Alter ≥ 60 Jahre
• Alter < 60 Jahre und seit mindestens 1 Jahr amenorrhoisch mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Plasmaöstradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich

• Bilaterale Ovarektomie

  • Eine Patientin, die eine Frau im gebärfähigen Alter (WCBP) ist, und ein männlicher Patient mit einem Partner, der ein WCBP ist, müssen sich bereit erklären, eine medizinisch anerkannte Methode zur Verhütung einer Schwangerschaft für die Dauer der Immuntherapie und neoadjuvanten Chemotherapie und bis nach Abschluss anzuwenden Brustoperation oder, bei Patientinnen, die keine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab oder Decitabin
  • Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einwilligungserklärung

Ausschlusskriterien:

• Brustkrebsbehandlung für den aktuell diagnostizierten Brustkrebs, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder endokriner Therapie vor der Studienregistrierung
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Verabreichung eines monoklonalen Antikörpers innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder nicht erholt (dh ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von UE aufgrund eines vor mehr als 4 Wochen verabreichten monoklonalen Antikörpers
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Nachweis einer metastasierten Erkrankung, der umfangreich genug ist, um die Erwägung einer späteren endgültigen Operation des Primärtumors auszuschließen
• Vorgeschichte von ipsilateralem invasivem Brustkrebs oder ipsilateralem duktalem Karzinom in situ (DCIS) Hinweis: Patienten mit ipsilateralem lobulärem Karzinom in situ (LCIS) in der Vorgeschichte sind förderfähig.
• Vorgeschichte einer soliden Organ- oder allogenen Stammzelltransplantation
• Frühere Therapie einer bösartigen Erkrankung mit einem Anthracyclin oder Taxan für die Kohorten A und B und Carboplatin für die Kohorte A

• Herzerkrankungen, die die Verabreichung der im Studienbehandlungsschema enthaltenen Arzneimittel ausschließen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Angina pectoris, die die derzeitige Verwendung von Anti-Angina-Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion; und symptomatischer Perikarditis
• Erkrankung des Nervensystems (d. h. Parästhesie, periphere motorische Neuropathie oder periphere sensorische Neuropathie) ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v5.0
• Verabreichung von oder Zustand, der die Verabreichung einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert Ausnahme: Patienten mit Zuständen, die mit Steroiden behandelt werden können, die einer oralen Prednison-Dosis von 10 mg täglich entsprechen oder darunter liegen nicht von der Studie ausgeschlossen werden.
• Vorherige Therapie für diesen Krebs mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Mittel oder einem anderen immunmodulatorischen Mittel
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Decitabin oder Pembrolizumab (oder einen der sonstigen Bestandteile)
• Diagnostizierte Immunschwäche, z. B. Human Immunodeficiency Virus (HIV)

• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten) oder eine dokumentierte Anamnese einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Hinweis: Patienten mit den unten aufgeführten Erkrankungen oder Krankengeschichten sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen.

  • Vitiligo
  • Behobenes Asthma/Atopie im Kindesalter
  • Erfordernis der intermittierenden Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen oder topischen Steroiden
  • Unter Hormonersatztherapie stabile Hypothyreose
  • Sjögren-Syndrom
• Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis
• Bekannte Geschichte von aktivem Bacillus tuberculosis (TB)
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Bekannte aktive Hepatitis B oder C
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Diagnose oder Behandlung eines anderen Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor Studienregistrierung, mit folgenden Ausnahmen: vollständige Resektion von Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, jedes in situ-Malignom und Niedrigrisiko-Prostatakrebs nach kurativer Therapie
• Medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen durch den Patienten einschränken kann